Антагонисты mglu2/3 для лечения интеллектуальной недостаточности - заявка 2016144702 на патент на изобретение в РФ

1. Применение отрицательного аллостерического модулятора mGlu2/3 для лечения и/или задержки прогрессирования умственной отсталости.
2. Применение по п. 1, где отрицательный аллостерический модулятор mGlu2/3 выбран из соединения формулы (I) и формулы (II):
где
либо Е и J представляют собой N, G представляет собой С, и один из L или М представляет собой N, а другой представляет собой СН;
или L и G представляют собой N, Е представляет собой С, и J и М представляют собой СН;
или J, G и L представляют собой N, Е представляет собой С, и М представляет собой СН;
или Е и L представляют собой N, J и М представляют собой СН и G представляет собой С;
А выбран из группы, состоящей из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиридазин-2-ила, пиридазин-3-ила, тиазол-2-ила, тиазол-5-ила, и тиофен-2-ила, которые возможно замещены от одного до четырех Ra;
В выбран из группы, состоящей из имидазолила, [1,2,4]оксадиазолил], пирролила, 1Н-пиразолила, пиридинил, [1,2,4]триазолила, тиазолила, пиримидинил и тиофенила, каждый из которых возможно замещен С1-6-алкилом;
С представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный 5- или 6-членный гетероарил, где заместители выбраны из группы, состоящей из:
i. галоген,
ii. нитро,
iii. С1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси,
iv. NRaaRbb, где Raa и Rbb независимо представляют собой Н, С1-6-алкил или -(СО)-С1-6-алкил,
v. -S-C1-6-алкил,
vi. -(SO2)-OH,
vii. -(SO2)-С1-6-алкил,
viii. -(SO2)-NRccRdd, где Rcc и Rdd независимо представляют собой:
a. Н,
b. С1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси,
c. C1-6-галоалкил,
d. C1-6-алкокси,
e. -(СО)С1-6-алкил, возможно замещенный C1-6-алкокси,
f. -(CH2CH2O)nCHRee, где Ree представляет собой Н или СН2ОН, и n представляет собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10,
g. -(СН2)m-арил, где m представляет собой 1 или 2, и арил возможно замещен галогеном или С1-6-алкокси,
h. -(СН2)р3-6-циклоалкил, где р представляет собой 0 или 1,
i. 5- или 6-членный гетероциклоалкил,
ix. -(SO2)-NRffRgg, где Rff и Rgg вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода, серы или группы SO2, где указанное 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо возможно замещено: заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, C1-6-алкила, C1-6-алкокси, который возможно замещен гидрокси, и 5- или 6-членного гетероарилокси,
x. NHSO21-6-алкил, и
xi. NHSO2-NRhhRii где Rhh и Rii независимо представляют собой Н, C1-6-алкил, -(СО)О- C1-6-алкил, или Rhh и Rii вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо, возможно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, где указанное 4-, 5- или 6-членное гетероциклоалкильное кольцо возможно замещено C1-6-алкилом;
R1 представляет собой Н, галоген, CF3, CHF2, или C1-6-алкил;
R2 представляет собой Н, галоген, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, CF3 или CHF2;
R3 представляет собой Н, -С(СН3)2ОН; линейный C1-4-алкил или С3-4-циклоалкил, которые возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из 1-6 F и 1-2 ОН;
R4 представляет собой Н, галоген, C1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси, C1-6-алкокси, C1-6-галоалкил, C1-6-циклоалкил;
R5 представляет собой Н, циано, галоген, C1-6-галоалкил, C1-6-алкокси, С1-6-галоалкокси, C1-6-алкил или С3-6-циклоалкил;
R6 представляет собой галоген, Н, С1-6-алкокси, C1-6-галоалкил, С1-6алкил, С3-6-циклоалкил, С1-6-галоалкокси, или представляет собой NRjjRkk, где Rjj и Rkk независимо выбраны из группы, состоящей из: Н, С3-8-циклоалкила, арила, гетероарила, обладающего от 5 до 12 кольцевых атомов и C1-6-алкила, который возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, С3-8-циклоалкила, арила, гетероарила, обладающего от 5 до 12 кольцевых атомов и -NRllRmm, где Rll и Rmm независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила;
или Rjj и Rkk могут, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать возможно замещенную гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 12 кольцевых атомов, возможно содержащую дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, где указанная гетероарильная группа возможно замещена одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C1-6-алкила и C1-6-галоалкила;
или R5 и R6 могут вместе образовывать диоксомостик;
R7 представляет собой Н или галоген;
Ra представляет собой галоген; гидрокси; циано; CF3; NReRf; C1-6-алкил, возможно замещенный амино или гидрокси; C1-6-алкокси; С3-4-циклоалкил; СО-NRbRc, SO2-NRbRc; или SO2-Rd;
Rb и Rc могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из:
i. H;
ii. линейный или разветвленный С1-6-алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из:
iii. F, циано, гидрокси, С1-6-алкокси, -NH-С(O)-O-С1-6-алкил, амино, (С1-6-алкил)амино, ди(С1-6-алкил)амино, С3-6-циклоалкил, гетероциклоалкил, обладающий 5 или 6 кольцевыми атомами, арил или 5 или 6-членный гетероарил;
iv. С3-6-циклоалкил;
v. арил; или
vi. гетероарил;
или Rb и Rc могут, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образовывать гетероциклическое кольцо из 4-6 кольцевых членов, которое может быть замещено гидрокси или C1-6-алкилом;
Rd представляет собой ОН или С1-6-алкил;
Re и Rf представляют собой Н, С1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси, -С(O)-С1-6-алкил; S(O)2- С1-6-алкил;
а также их фармацевтически приемлемых солей.
3. Применение по п. 2, где
Е и J представляют собой N, G представляет собой С, L представляет собой N, и М представляет собой СН;
А выбран из группы, состоящей из фенила, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила, пиридазин-2-ила, пиридазин-3-ила, тиазол-2-ила, тиазол-5-ила, и тиофен-2-ила;
В выбран из группы, состоящей из имидазолила, [1,2,4]оксадиазолил], пирролила, 1Н-пиразолила, пиридинила, [1,2,4]триазолила, тиазолила, пиримидинила и тиофенила, каждый из которых возможно замещен С1-6-алкилом;
С представляет собой возможно замещенный арил, где заместители выбраны из группы, состоящей из:
i. галоген,
ii. нитро,
iii. C1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси,
iv. NRaaRbb, где Raa и Rbb независимо представляют собой Н, С1-6-алкил или -(СО)-С1-6-алкил,
v. -S-C1-6-алкил,
vi. -(SO2)-OH,
vii. -(SO2)-C1-6-алкил,
viii. -(SO2)-NRccRdd, где Rcc и Rdd независимо представляют собой:
a. Н,
b. C1-6-алкил, возможно замещенный гидрокси,
c. С1-6-галоалкил,
d. C1-6-алкокси,
e. -(СО)С1-6-алкил, возможно замещенный С1-6-алкокси,
R1 представляет собой CF3;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой линейный С1-4-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из 1-6 F и 1-2 ОН;
R4 представляет собой C1-6-алкил;
R5 представляет собой C1-6-галоалкил;
R6 представляет собой Н;
R7 представляет собой Н;
а также их фармацевтически приемлемых солей.
4. Применение по п. 2, где
Е и J представляют собой N, G представляет собой С, L представляет собой N, и М представляет собой СН;
А представляет собой пиридин-2-ил;
В представляет собой пиридинил,
С представляет собой фенил, замещенный SO2NH2;
R1 представляет собой CF3;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой CF3;
R4 представляет собой СН3;
R5 представляет собой CF3;
R6 представляет собой Н;
R7 представляет собой Н;
а также их фармацевтически приемлемых солей.
5. Применение по п. 2, где соединение обладает формулой (Ia)
6. Применение по п. 2, где соединение обладает формулой (IIa) или (IIb)
7. Способ лечения, предотвращения и/или задержки прогрессирования умственной отсталости у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который содержит введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества отрицательного аллостерического модулятора mGlu2/3, как определено в любом из пп. 2-6.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая отрицательный аллостерический модулятор mGlu2/3, как определено в любом из пп. 2-6 в фармацевтически приемлемом виде для лечения, предотвращения и/или задержки прогрессирования умственной отсталости.
9. Применение отрицательного аллостерического модулятора mGlu2/3, как определено в любом из пп. 2-6 для изготовления лекарственных средств для лечения, предотвращения и/или задержки прогрессирования умственной отсталости.
Наверх