Полиморфная форма [5-фтор-3-({ 2-[(4-фторбензол) сульфонил]пиридин-3-ил} метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты - заявка 2016142519 на патент на изобретение в РФ

1. Полиморфная форма [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты (соединение 1), характеризующаяся КР-спектром с Фурье-преобразованием с характеристическими пиками при 3068±2 см-1, 3054±2 см-1, 2976±2 см-1, 1582±2 см-1, 1427±2 см-1, 1298±2 см-1, 1213±2 см-1, 1190±2 см-1, 1164±2 см-1, 1060±2 см-1, 956±2 см-1, 927±2 см-1, 834±2 см-1, 700±2 см-1, 502±2 см-1, 421±2 см-1, 401±2 см-1, 388±2 см-1, 363±2 см-1, 353±2 см-1, 301±2 см-1, 208±2 см-1, 116±2 см-1.
2. Полиморфная форма соединения 1 по п. 1, содержащая не более 2% других форм соединения 1.
3. Полиморфная форма соединения 1 по п. 1 или 2, содержащая не более 0,1% по массе растворителя.
4. Способ получения полиморфной формы соединения 1 по любому из пп. 1-3, включающий:
a. суспендирование [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]-уксусной кислоты в метилэтилкетоне;
b. перемешивание указанной суспензии при температуре от примерно 15 до 25°С в течение от 15 до 30 дней; и
c. выделение и высушивание твердой [5-фтор-3-({2-[(4-фторбензол)сульфонил]пиридин-3-ил}метил)-2-метилиндол-1-ил]уксусной кислоты.
5. Способ по п. 4, дополнительно включающий:
d. растворение продукта, полученного на стадии (с), в метилэтилкетоне при повышенной температуре, составляющей примерно от 65 до 80°С с получением насыщенного раствора;
e. частичное выпаривание указанного растворителя;
f. перемешивание смеси в течение 20-36 часов таким образом, чтобы произошла кристаллизация; и
g. выделение кристаллического соединения 1.
6. Способ по п. 5, дополнительно включающий:
h. приготовление насыщенного раствора соединения 1 в метилэтилкетоне при повышенной температуре, составляющей примерно 65-80°С;
i. затравливание раствора кристаллическим продуктом, полученным на стадии (g) по п. 3;
j. выдерживание с осуществлением кристаллизации и;
k. выделение кристаллического продукта.
7. Способ по п. 6, включающий повторяющиеся стадии от (h) до (k) с применением продукта, полученного на этапе (k) по п. 4, в качестве затравочных кристаллов для стадии (i).
8. Полиморфная форма соединения 1 по любому из пп. 1-3 для применения в медицине.
9. Полиморфная форма соединения 1 по любому из пп. 1-3 для применения для лечения или предотвращения CRTH2-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из астмы, обострения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, аллергического ринита, конъюнктивита, полипов носовой полости, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), эозинофильного кашля, эозинофильного бронхита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофильного эзофагита, пищевой аллергии, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, крапивницы, гиперэозинофильного синдрома, синдрома гиперпродукции IgE, фиброзных заболеваний, синдрома Черджа-Стросс и рассеянного склероза.
10. Способ лечения или предотвращения CRTH2-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из астмы, обострения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, аллергического ринита, конъюнктивита, полипов носовой полости, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), эозинофильного кашля, эозинофильного бронхита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофильного эзофагита, пищевой аллергии, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, крапивницы, гиперэозинофильного синдрома, синдрома гиперпродукции IgE, фиброзных заболеваний, синдрома Черджа-Стросс и рассеянного склероза, при этом указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества полиморфной формы соединения 1 по любому из пп. 1-3.
11. Применение полиморфной формы соединения 1 по любому из пп. 1-3 для приготовления агента для лечения или предотвращения CRTH2-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из астмы, обострения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, аллергического ринита, конъюнктивита, полипов носовой полости, атопического дерматита, контактной гиперчувствительности (включая контактный дерматит), эозинофильного кашля, эозинофильного бронхита, эозинофильного гастроэнтерита, эозинофильного эзофагита, пищевой аллергии, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, мастоцитоза, крапивницы, гиперэозинофильного синдрома, синдрома гиперпродукции IgE, фиброзных заболеваний, синдрома Черджа-Стросс и рассеянного склероза.
12. Применение по п. 11, отличающееся тем, что указанный агент также содержит дополнительный активный агент, полезный для лечения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 или другими агонистами на рецепторах CRTH2 и/или DP.
13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что указанный дополнительный активный агент выбран из следующего:
другие антагонисты рецептора CRTH2
суплатаст тозилат и подобные соединения;
агонисты β2 адренорецептора, такие как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, индакатерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол или метилксантины, такие как теофиллин и аминофиллин, стабилизаторы мембран тучных клеток, такие как кромогликат натрия или антагонисты мускариновых рецепторов, такие как тиотропий;
антигистамины, например, антагонисты гистаминового рецептора H1, такие как лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, левоцетиризин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин или антагонисты рецептора H4;
агонисты адренорецептора α1 и α2, такие как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорепинфрина гидрохлорид;
модуляторы функции рецептора хемокина, например, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С) или CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX3CR1 для семейства С-Х3-С; антагонисты лейкотриена, такие как монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст;
ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие как ингибиторы 5-липоксигеназы или ингибиторы активирующего белка 5-липоксигеназы (FLAP), такие как зилеутон, АВТ-761, фенлеутон, тепоксалин, Abbott-79175, N-(5-замещенные)тиофен-2-алкилсолфонамиды, 2,6-ди-трет-бутилфенол гидразоны, метокситетрагидропираны, такие как ZD2138, SB-210661, пиридинил-замещенные-2-цианонафталеновые соединения, такие как L-739010, 2-цианохинолиновые соединения, такие как L-746,530, индоловые и хинолиновые соединения, такие как МК-591, МК-886 и BAYx1005;
ингибиторы фосфодиэстеразы, включая ингибиторы PDE4, такие как рофлумиласт;
терапия анти-IgE-антител, такая как омализумаб;
антибактериальные средства, такие как фузидовая кислота (в частности, для лечения атопического дерматита);
противогрибковые средства, такие как клотримазол (в частности, для лечения атопического дерматита);
иммунодепрессанты, такие как такролимус и, в частности, пимекролимус в случае воспалительного заболевания кожи, или альтернативно FK-506, рапамицин, циклоспорин, азатиоприн или метотрексат;
иммунотерапевтические агенты, включая аллерговакцинацию, такие как Гразакс (Grazax);
кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат и флутиказона фуроат, лекарственные средства, которые способствуют цитокиновому Th1 ответу, такие как интерфероны, ФНО (TNF) или GM-CSF.
другие антагонисты PGD2, действующие на другие рецепторы, такие как антагонисты DP;
лекарственные средства, модулирующие производство цитокинов, такие как ингибиторы ФНОα конвертирующего фермента (ТАСЕ) анти-ФНО моноклональных антител, ФНО рецептор молекул иммуноглобулина, ингибиторы других изоформ ФНО, неселективные ингибиторы СОХ-1/СОХ-2, такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак и апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин; ингибиторы СОХ-2, такие как мелоксикам, целекоксиб, фофекоксиб, вальдекоксиб и эторикоксиб, низкодозированный метотрексат, лефуномид, циклесонид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофиновое или парентеральное или пероральное золото;
лекарственные средства, модулирующие активность цитокинов Th2 IL-4 и IL-5, такие как блокирующие моноклональные антитела и растворимые рецепторы для цитокинов Th2;
PPAR-γ агонисты, такие как розиглитазон; или с
анти-RSV антителами, такими как Синагис Synagis (паливизумаб) и агентами, которые можно применять для лечения риновирусной инфекции в будущем, например, интерферон-альфа, интерферон-бета или другие интерфероны.
14. Соединение по любому из пп. 1-3 для применения для лечения инфекции, например, бактериальной, вирусной или грибковой инфекции.
15. Способ лечения бактериальной, вирусной или грибковой инфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по любому одному из пп. 1-3.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного средства для лечения инфекции, например, бактериальной, вирусной или грибковой инфекции.
17. Применение по п. 16, отличающееся тем, что указанный агент также содержит дополнительный активный агент, пригодный для лечения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 или другими агонистами на рецепторах CRTH2 и/или DP.
18. Применение по п. 17, отличающееся тем, что указанный дополнительный активный агент выбран из следующего:
другие антагонисты рецептора CRTH2
суплатаст тозилат и подобные соединения;
агонисты β2 адренорецептора, такие как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, индакатерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол или метилксантины, такие как теофиллин и аминофиллин, стабилизаторы мембран тучных клеток, такие как кромогликат натрия или антагонисты мускариновых рецепторов, такие как тиотропий;
антигистамины, например, антагонисты гистаминового рецептора H1, такие как лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, левоцетиризин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин или антагонисты рецептора H4;
агонисты адренорецептора α1 и α2, такие как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорепинфрина гидрохлорид;
модуляторы функции рецептора хемокина, например, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С) или CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX3CR1 для семейства С-Х3-С;
антагонисты лейкотриена, такие как монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст;
ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие как ингибиторы 5-липоксигеназы или ингибиторы активирующего белка 5-липоксигеназы (FLAP), такие как зилеутон, АВТ-761, фенлеутон, тепоксалин, Abbott-79175, N-(5-замещенные)тиофен-2-алкилсолфонамиды, 2,6-ди-трет-бутилфенол гидразоны, метокситетрагидропираны, такие как ZD2138, SB-210661, пиридинил-замещенные-2-цианонафталеновые соединения, такие как L-739010, 2-цианохинолиновые соединения, такие как L-746,530, индоловые и хинолиновые соединения, такие как МК-591, МК-886 и BAYx1005;
ингибиторы фосфодиэстеразы, включая ингибиторы PDE4, такие как рофлумиласт;
терапия анти-IgE-антител, такая как омализумаб;
антибактериальные средства, такие как фузидовая кислота (в частности, для лечения атопического дерматита);
противогрибковые средства, такие как клотримазол (в частности, для лечения атопического дерматита);
иммунодепрессанты, такие как такролимус и, в частности, пимекролимус в случае воспалительного заболевания кожи, или альтернативно FK-506, рапамицин, циклоспорин, азатиоприн или метотрексат;
иммунотерапевтические агенты, включая аллерговакцинацию, такие как Гразакс (Grazax); кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат и флутиказона фуроат, лекарственные средства, которые способствуют цитокиновому Th1 ответу, такие как интерфероны, ФНО (TNF) или GM-CSF.
другие антагонисты PGD2, действующие на другие рецепторы, такие как антагонисты DP;
лекарственные средства, модулирующие производство цитокинов, такие как ингибиторы ФНОα конвертирующего фермента (ТАСЕ) анти-ФНО моноклональных антител, ФНО рецептор молекул иммуноглобулина, ингибиторы других изоформ ФНО, неселективные ингибиторы СОХ-1/СОХ-2, такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак и апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин; ингибиторы СОХ-2, такие как мелоксикам, целекоксиб, фофекоксиб, вальдекоксиб и эторикоксиб, низкодозированный метотрексат, лефуномид, циклесонид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофиновое или парентеральное или пероральное золото;
лекарственные средства, модулирующие активность цитокинов Th2 IL-4 и IL-5, такие как блокирующие моноклональные антитела и растворимые рецепторы для цитокинов Th2;
PPAR-γ агонисты, такие как розиглитазон; или с
анти-RSV антителами, такими как Синагис Synagis (паливизумаб) и агентами, которые можно применять для лечения риновирусной инфекции в будущем, например, интерферон-альфа, интерферон-бета или другие интерфероны.
19. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, содержащая полиморфную форму соединения 1 по любому из пп. 1-3 совместно с фармацевтически или ветеринарно приемлемым вспомогательным веществом.
20. Композиция по п. 19, содержащая один или более дополнительных активных агентов, пригодных для лечения заболеваний и состояний, опосредованных PGD2 или другими агонистами рецептора CRTH2.
21. Композиция по п. 20, отличающаяся тем, что указанный дополнительный активный агент выбран из следующего:
другие антагонисты рецептора CRTH2
суплатаст тозилат и подобные соединения;
агонисты β2 адренорецептора, такие как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, индакатерол, тербуталин, орципреналин, битолтерола мезилат и пирбутерол или метилксантины, такие как теофиллин и аминофиллин, стабилизаторы мембран тучных клеток, такие как кромогликат натрия или антагонисты мускариновых рецепторов, такие как тиотропий;
антигистамины, например, антагонисты гистаминового рецептора H1, такие как лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, левоцетиризин, фексофенадин, астемизол, азеластин и хлорфенирамин или антагонисты рецептора H4;
агонисты адренорецептора α1 и α2, такие как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, ксилометазолина гидрохлорид и этилнорепинфрина гидрохлорид;
модуляторы функции рецептора хемокина, например, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 и CCR11 (для семейства С-С) или CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 и CXCR5 (для семейства С-Х-С) и CX3CR1 для семейства С-Х3-С;
антагонисты лейкотриена, такие как монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст;
ингибиторы биосинтеза лейкотриена, такие как ингибиторы 5-липоксигеназы или ингибиторы активирующего белка 5-липоксигеназы (FLAP), такие как зилеутон, АВТ-761, фенлеутон, тепоксалин, Abbott-79175, N-(5-замещенные)тиофен-2-алкилсолфонамиды, 2,6-ди-трет-бутилфенол гидразоны, метокситетрагидропираны, такие как ZD2138, SB-210661, пиридинил-замещенные-2-цианонафталеновые соединения, такие как L-739010, 2-цианохинолиновые соединения, такие как L-746,530, индоловые и хинолиновые соединения, такие как МК-591, МК-886 и BAYx1005;
ингибиторы фосфодиэстеразы, включая ингибиторы PDE4, такие как рофлумиласт;
терапия анти-IgE-антител, такая как омализумаб;
антибактериальные средства, такие как фузидовая кислота (в частности, для лечения атопического дерматита);
противогрибковые средства, такие как клотримазол (в частности, для лечения атопического дерматита);
иммунодепрессанты, такие как такролимус и, в частности, пимекролимус в случае воспалительного заболевания кожи, или альтернативно FK-506, рапамицин, циклоспорин, азатиоприн или метотрексат;
иммунотерапевтические агенты, включая аллерговакцинацию, такие как Гразакс (Grazax); кортикостероиды, такие как преднизон, преднизолон, флунизолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, мометазона фуроат и флутиказона фуроат, лекарственные средства, которые способствуют цитокиновому Th1 ответу, такие как интерфероны, ФНО (TNF) или GM-CSF.
другие антагонисты PGD2, действующие на другие рецепторы, такие как антагонисты DP;
лекарственные средства, модулирующие производство цитокинов, такие как ингибиторы ФНОα конвертирующего фермента (ТАСЕ) анти-ФНО моноклональных антител, ФНО рецептор молекул иммуноглобулина, ингибиторы других изоформ ФНО, неселективные ингибиторы СОХ-1/СОХ-2, такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты, такие как напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, такие как мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак и апазон, пиразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как аспирин; ингибиторы СОХ-2, такие как мелоксикам, целекоксиб, фофекоксиб, вальдекоксиб и эторикоксиб, низкодозированный метотрексат, лефуномид, циклесонид, гидроксихлорохин, d-пеницилламин, ауранофиновое или парентеральное или пероральное золото;
лекарственные средства, модулирующие активность цитокинов Th2 IL-4 и IL-5, такие как блокирующие моноклональные антитела и растворимые рецепторы для цитокинов Th2;
PPAR-γ агонисты, такие как розиглитазон; или с
анти-RSV антителами, такими как Синагис Synagis (паливизумаб) и агентами, которые можно применять для лечения риновирусной инфекции в будущем, например, интерферон-альфа, интерферон-бета или другие интерфероны.
22. Композиция по п. 21, отличающаяся тем, что указанный дополнительный активный агент представляет собой монтелукаст.
23. Способ получения фармацевтической или ветеринарной композиции по любому из пп. 19-22, включающий объединение полиморфной формы по любому из пп. 1-3 и фармацевтически или ветеринарно приемлемого вспомогательного вещества.
24. Продукт, содержащий полиморфную форму соединения 1 по любому из пп. 1-3 и один или более агентов, перечисленных в п. 21, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения заболевания или состояния, опосредованного действием PGD2 на рецептор CRTH2.
25. Набор для лечения заболевания или состояния, опосредованного действием PGD2 на рецептор CRTH2, содержащий:
(a) первый контейнер, содержащий полиморфную форму соединения 1 по любому из пп. 1-3; и
(b) второй контейнер, содержащий дополнительный агент, пригодный для лечения заболеваний или состояний, опосредованных PGD2 или другими агонистами на рецепторе CRTH2, при этом указанный дополнительный активный агент выбран из агентов, перечисленных в п. 17.
Наверх