Конъюгаты анти-ртк7 антитело-лекарственное средство - заявка 2016143119 на патент на изобретение в РФ

1. Конъюгат антитело-лекарственное средство формулы:
Ab-(L-D),
где:
(а) Ab представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое(ый) связывается с протеинтирозинкиназой 7 (PTK7); и
(б) L-D представляет собой группировку линкер-лекарственное средство, где L представляет собой линкер, и D представляет собой ауристатин.
2. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1, где Ab представляет собой химерное, CDR (область, определяющая комплементарность)-привитое, гуманизированное или рекомбинантное человеческое антитело.
3. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1 или 2, где Ab представляет собой интернализующееся антитело.
4. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 1 или 2, где Ab представляет собой нейтрализующее антитело.
5. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-4, где Ab конкурирует за связывание с PTK7 человека с антителом, содержащим:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, определенную как SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи, определенную как SEQ ID NO: 39;
(б) вариабельную область тяжелой цепи, определенную как SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи, определенную как SEQ ID NO: 15; или
(в) вариабельную область тяжелой цепи, определенную как SEQ ID NO: 49, и вариабельную область легкой цепи, определенную как SEQ ID NO: 63, и/или связывает тот же эпитоп, что и указанное антитело.
6. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 5, где Ab содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, где по меньшей мере одна вариабельная область тяжелой цепи содержит три CDR, определенные как SEQ ID NO: 27, 31 и 35.
7. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 5, где Ab содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, где по меньшей мере одна вариабельная область легкой цепи содержит три CDR, определенные как SEQ ID NO: 41, 43 и 45.
8. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 5-7, где Ab содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR, определенные как SEQ ID NO: 27, 31 и 35; и
(б) вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR, определенные как SEQ ID NO: 41, 43 и 45.
9. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 5-8, где Ab содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 39.
10. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 9, где Ab содержит вариабельную область тяжелой цепи, определенную как SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи, определенную как SEQ ID NO: 39.
11. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 10, где Ab содержит константную область тяжелой цепи lgG1.
12. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 11, где Ab содержит тяжелую цепь, определенную как SEQ ID NO: 37.
13. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 10-12, где Ab содержит константную область легкой цепи каппа.
14. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 13, где Ab содержит легкую цепь, определенную как SEQ ID NO: 47.
15. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 10-14, где Ab содержит тяжелую цепь, определенную как SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, определенную как SEQ ID NO: 47.
16. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 5, где Ab содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, где по меньшей мере одна вариабельная область тяжелой цепи содержит три CDR, определенные как SEQ ID NO: 3, 7 и 11.
17. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 5, где Ab содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, где по меньшей мере одна вариабельная область легкой цепи содержит три CDR, определенные как SEQ ID NO: 17, 19 и 21.
18. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 5, 16-17, где Ab содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR, определенные как SEQ ID NO: 3, 7 и 11; и
(б) вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR, определенные как SEQ ID NO: 17, 19 и 21.
19. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 5, 16-18, где Ab содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 15.
20. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 19, где Ab содержит вариабельную область тяжелой цепи, определенную как SEQ ID NO: 1, и вариабельную область легкой цепи, определенную как SEQ ID NO: 15.
21. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 20, где Ab содержит константную область тяжелой цепи lgG1.
22. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 21, где Ab содержит тяжелую цепь, определенную как SEQ ID NO: 13.
23. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 20-22, где Ab содержит константную область легкой цепи каппа.
24. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 23, где Ab содержит легкую цепь, определенную как SEQ ID NO: 23.
25. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 20-24, где Ab содержит тяжелую цепь, определенную как SEQ ID NO: 13, и легкую цепь, определенную как SEQ ID NO: 23.
26. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 5, где Ab содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, где по меньшей мере одна вариабельная область тяжелой цепи содержит три CDR, определенные как SEQ ID NO: 51, 55 и 59.
27. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 5, где Ab содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи, где по меньшей мере одна вариабельная область легкой цепи содержит три CDR, определенные как SEQ ID NO: 65, 67 и 69.
28. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 5, 26-27, где Ab содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи, содержащую три CDR, определенные как SEQ ID NO: 51, 55 и 59; и
(б) вариабельную область легкой цепи, содержащую три CDR, определенные как SEQ ID NO: 65, 67 и 69.
29. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 5, где Ab содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 49, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, которая по меньшей мере на 90% идентична SEQ ID NO: 63.
30. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 29, где Ab содержит вариабельную область тяжелой цепи, определенную как SEQ ID NO: 49, и вариабельную область легкой цепи, определенную как SEQ ID NO: 63.
31. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 30, где Ab содержит константную область тяжелой цепи lgG1.
32. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 31, где Ab содержит тяжелую цепь, определенную как SEQ ID NO: 61.
33. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 30-32, где Ab содержит константную область легкой цепи каппа.
34. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 33, где Ab содержит легкую цепь, определенную как SEQ ID NO: 71.
35. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 30-34, где Ab содержит тяжелую цепь, определенную как SEQ ID NO: 61, и легкую цепь, определенную как SEQ ID NO: 71.
36. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 5, где Ab содержит вариабельную область тяжелой цепи, определенную как SEQ ID NO: 25, 1 или 49.
37. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 5, где Ab содержит вариабельную область легкой цепи, определенную как SEQ ID NO: 39, 15 или 63.
38. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-37, где линкер выбран из группы, состоящей из малеимидокапроновый-валин-цитрулин-пара-аминобензилоксикарбонил (vc) и малеимидокапроил (mc).
39. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-38, где линкер представляет собой малеимидокапроновый-валин-цитрулин-пара-аминобензилоксикарбонил (vc).
40. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-38, где линкер представляет собой малеимидокапроил (mc).
41. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-40, где ауристатин представляет собой 0101 (2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-3-метокси-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-{[(1S)-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]амино}пропил]пирролидин-1-ил}-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид).
42. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 41, где линкер и ауристатин представляют собой vc0101 (N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-L-валил-N-{4-[(21S,24S,25R)-24-[(2S)-бутан-2-ил]-25-(2-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-метокси-2-метил-3-оксо-3-{[(1S)-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил)этил]амино}пропил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-18,18,23-триметил-3,16,19,22-тетраоксо-21-(пропан-2-ил)-2,7,10,13,26-пентаокса-4,17,20,23-тетраазагептакоз-1-ил]фенил}-N~5~-карбамоил-L-орнитинамид).
43. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-40, где ауристатин представляет собой 8261 2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-фенилэтил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид.
44. Конъюгат антитело-лекарственное средство по п. 43, где линкер и ауристатин представляют собой mc8261 N-[6-(2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)гексаноил]-2-метилаланил-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-карбокси-2-фенилэтил]амино}-1-метокси-2-метил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил]-N-метил-L-валинамид.
45. Конъюгат антитело-лекарственное средство формулы:
Ab-(L-D), где:
(а) Ab представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, выбранное(ый) из группы, состоящей из:
(1) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего тяжелую цепь, определенную как SEQ ID NO: 37, и легкую цепь, определенную как SEQ ID NO: 47;
(2) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего тяжелую цепь, определенную как SEQ ID NO: 13, и легкую цепь, определенную как SEQ ID NO: 23; и
(3) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, содержащего тяжелую цепь, определенную как SEQ ID NO: 61, и легкую цепь, определенную как ЗЕО ID NO: 71; и
(б) L-D представляет собой группировку линкер-лекарственное средство, где L представляет собой линкер, и D представляет собой ауристатин, где линкер представляет собой малеимидокапроновый-валин-цитрулин-лара-аминобензилоксикарбонил (vc), и ауристатин представляет собой 0101.
46. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-45 и фармацевтически приемлемый носитель.
47. Композиция, содержащая совокупность конъюгатов антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-45 и возможно фармацевтический носитель, где указанная композиция имеет среднее DAR (соотношение лекарственное средство к антителу) в диапазоне от 1 до 8.
48. Способ получения конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-45, включающий:
(а) связывание линкера с лекарственным средством;
(б) конъюгирование группировки линкер-лекарственное средство с антителом; и
(в) очистку конъюгата антитело-лекарственное средство.
49. Способ лечения расстройства, ассоциированного с PTK7, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-45, нуждающемуся в этом субъекту.
50. Способ по п. 49, где расстройство, ассоциированное с PTK7, представляет собой гиперпролиферативное расстройство.
51. Способ по п. 50, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой неопластическое расстройство.
52. Способ по п. 51, где неопластическое расстройство представляет собой солидную опухоль.
53. Способ по п. 52, где неопластическое расстройство представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы (TNBC), прогестероновый рецептор-позитивный рак молочной железы (PR+), эстрогеновый рецептор-позитивный рак молочной железы (ER+) и дважды позитивный рак молочной железы; рак яичника; рак ободочной кишки и прямой кишки; рак пищевода; рак желудка; меланому; саркому; рак почки; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; рак печени, такой как печеночноклеточная карцинома (НСС); и рак легкого, такой как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
54. Способ по п. 53, где неопластическое расстройство представляет собой гематологическое злокачественное заболевание.
55. Способ по п. 54, где гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лейкоз.
56. Способ по п. 55, где лейкоз представляет собой миелоидный лейкоз взрослых (AML) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).
57. Применение конъюгата антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-45 в изготовлении лекарственного средства для лечения расстройства, ассоциированное с PTK7, у субъекта.
58. Применение по п. 57, где расстройство, ассоциированное с PTK7, представляет собой гиперпролиферативное расстройство.
59. Применение по п. 58, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой неопластическое расстройство.
60. Применение по п. 59, где неопластическое расстройство представляет собой солидную опухоль.
61. Применение по п. 60, где солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы (TNBC), прогестероновый рецептор-позитивный рак молочной железы (PR+), эстрогеновый рецептор-позитивный рак молочной железы (ER+) и дважды позитивный рак молочной железы; рак яичника; рак ободочной кишки и прямой кишки; рак пищевода; рак желудка; меланому; саркому; рак почки; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; рак печени, такой как печеночноклеточная карцинома (НСС); и рак легкого, такой как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
62. Применение по п. 59, где неопластическое расстройство представляет собой гематологическое злокачественное заболевание.
63. Применение по п. 62, где гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лейкоз.
64. Применение по п. 63, где лейкоз представляет собой миелоидный лейкоз взрослых (AML) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).
65. Конъюгат антитело-лекарственное средство по любому из пп. 1-45 для применения в лечении расстройства, ассоциированного с PTK7.
66. Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения по п. 65, где расстройство, ассоциированное с PTK7, представляет собой гиперпролиферативное расстройство.
67. Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения по п. 66, где гиперпролиферативное расстройство представляет собой неопластическое расстройство.
68. Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения по п. 67, где неопластическое расстройство представляет собой солидную опухоль.
69. Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения по п. 68, где солидная опухоль представляет собой рак молочной железы, такой как трижды негативный рак молочной железы (TNBC), прогестероновый рецептор-позитивный рак молочной железы (PR+), эстрогеновый рецептор-позитивный рак молочной железы (ER+) и дважды позитивный рак молочной железы; рак яичника; рак ободочной кишки и прямой кишки; рак пищевода; рак желудка; меланому; саркому; рак почки; рак поджелудочной железы; рак предстательной железы; рак печени, такой как печеночноклеточная карцинома (НСС); и рак легкого, такой как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
70. Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения по п. 69, где неопластическое расстройство представляет собой гематологическое злокачественное заболевание.
71. Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения по п. 70, где гематологическое злокачественное заболевание представляет собой лейкоз.
72. Конъюгат антитело-лекарственное средство для применения по п. 71, где лейкоз представляет собой миелоидный лейкоз взрослых (AML) или острый лимфобластный лейкоз (ALL).
73. Способ снижения опухоль-инициирующих клеток в популяции опухолевых клеток, включающий приведение популяции опухолевых клеток, содержащей опухоль-инициирующие клетки и опухолевые клетки, иные, чем опухоль-инициирующие клетки, в контакт с конъюгатом антитело к PTK7-лекарственное средство, в результате чего частота опухоль-инициирующих клеток в популяции опухолевых клеток снижается.
74. Способ по п. 73, где приведение в контакт осуществляют in vivo.
75. Способ по п. 73, где приведение в контакт осуществляют in vitro.
Наверх