Конъюгат антитела против igf-1r с лекарственным средством и его применение для лечения рака - заявка 2016145444 на патент на изобретение в РФ

1. Конъюгат антитела с лекарственным средством следующей формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
Ab представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способный к связыванию с IGF-1R человека, выбранное из i) антитела, содержащего три определяющих комплементарность участка (CDR, от англ. complementarity-determining region) тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 1, 2 и 3, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 4, 5 и 6; или ii) антитела, конкурирующего за связывание с IGF-1R с антителом i); или iii) антитела, которое связывается с тем же эпитопом IGF-1R, что и антитело i);
L представляет собой линкер;
D представляет собой группировку лекарственного средства следующей формулы (II):
где:
R2 представляет собой СООН, СООСН3 или тиазолил;
R3 представляет собой Н или (С16)алкил;
R9 представляет собой Н или (С16)алкил;
m представляет собой целое число, составляющее от 1 до 8;
волнистой линией показана точка присоединения к L; и
n равно от 1 до 12.
2. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где Ab выбрано из:
a) антитела, содержащего три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 7, 2 и 3, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 9, 5 и 11;
b) антитела, содержащего три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 7, 2 и 3, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 10, 5 и 11;
c) антитела, содержащего три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 7, 2 и 3, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 9, 5 и 12; и
d) антитела, содержащего три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 8, 2 и 3, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 9, 5 и 11.
3. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где Ab выбрано из:
a) антитела, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 13, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 9, 5 и 11;
b) антитела, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 14, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 10, 5 и 11;
c) антитела, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 15, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 9, 5 и 12;
d) антитела, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 16, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 9, 5 и 11; и
e) антитела, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 17, и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 9, 5 и 12.
4. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где Ab выбрано из:
a) антитела, содержащего вариабельный домен легкой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 18, и три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 7, 2 и 3;
b) антитела, содержащего вариабельный домен легкой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 19, и три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 7, 2 и 3;
c) антитела, содержащего вариабельный домен легкой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 20, и три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 7, 2 и 3;
d) антитела, содержащего вариабельный домен легкой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 21, и три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 8, 2 и 3; и
e) антитела, содержащего вариабельный домен легкой цепи, имеющий последовательность SEQ ID NO 22, и три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 7, 2 и 3.
5. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где Ab выбрано из i) антител 208F2, 212А11, 214F8, 219D6 и 213В10, ii) антител, конкурирующих за связывание IGF-1R с антителами i); и iii) антител, связывающихся с тем же эпитопом IGF-1R, что и антитела i).
6. Конъюгат антитела с лекарственным препаратом по п. 1, где Ab содержит:
a) вариабельный домен тяжелой цепи (VH) последовательности SEQ ID NO 33, где данная последовательность SEQ ID NO 33 содержит по меньшей мере одну обратную мутацию, выбранную из остатков 20, 34, 35, 38, 48, 50, 59, 61, 62, 70, 72, 74, 76, 77, 79, 82 и 95; и
b) вариабельный домен легкой цепи (VL) последовательности SEQ ID NO 35, где данная последовательность SEQ ID NO 35 содержит по меньшей мере одну обратную мутацию, выбранную из остатков 22, 53, 55, 65, 71, 72, 77 или 87.
7. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где Ab выбрано из:
а) антитела, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий последовательность, выбранную из SEQ ID NO 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 и 80 или любой последовательности, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 или 80; и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 9, 5 и 11;
b) антитела, содержащего вариабельный домен легкой цепи, имеющий последовательность, выбранную из SEQ ID NO 57 иили 60 или любой последовательности, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO 57 или 60; и три CDR участка тяжелой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 7, 2 и 3; и
c) антитела, содержащего вариабельный домен тяжелой цепи, имеющий последовательность, выбранную из SEQ ID NO 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 и 80 или любой последовательности, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO 56, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78 или 80; и три CDR участка легкой цепи, имеющих последовательности SEQ ID NO 57 или 60 или любую последовательность, по меньшей мере на 80% идентичную SEQ ID NO 57 или 60;
8. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где Ab содержит:
a) тяжелую цепь, имеющую последовательность, выбранную из SEQ ID NO 58, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79 и 81 или любой последовательности, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO 58, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79 или 81; и
b) легкую цепь, имеющую последовательность, выбранную из SEQ ID NO 59 и 61 или любой последовательности, по меньшей мере на 80% идентичной SEQ ID NO 59 или 61.
9. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где L представляет собой линкер следующей формулы (III):
где:
L2 представляет собой (С410)циклоалкил-карбонил, (С26)алкил, (С26)алкил-карбонил,
W представляет собой аминокислотное звено; w представляет собой целое число, составляющее от 0 до 5;
Y представляет собой РАВ-карбонил, где РАВ представляет собой ; y равно 0 или 1;
звездочкой указана точка присоединения к D; и
волнистой линией указана точка присоединения к Ab.
10. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 9, где L2 имеет следующую формулу:
где
звездочкой указана точка присоединения к (W)w; и
волнистой линией указана точка присоединения к атому азота малеимидной группировки.
11. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 9, где (W)w выбран из:
простой связи,
и
где
звездочкой указана точка присоединения к (Y)y; и
волнистой линией указана точка присоединения к L2.
12. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 9, где w равно 0; или w равно 2, и (W)w выбран из:
и
где
звездочкой указана точка присоединения к (Y)y; и
волнистой линией указана точка присоединения к L2.
13. Конъюгат антитела с лекарственным препаратом по п. 1, где (L-D) выбран из:
и
где волнистой линией указана точка присоединения к Ab.
14. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, имеющий формулу, выбранную из:
и их фармацевтически приемлемых солей,
где Ab выбрано из группы, состоящей из i) антител 208F2, 212А11, 214F8, 219D6 и 213В10; ii) антител, конкурирующих за связывание IGF-1R с антителами i); и iii) антител, связывающихся с тем же эпитопом IGF-1R, что и антитела i).
15. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где n равно 2.
16. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п. 1, где n равно 4.
17. Конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из пп. 1-16 для применения в качестве лекарственного препарата.
18. Композиция, содержащая по меньшей мере один конъюгат антитела с лекарственным средством по любому из пп. 1-17.
19. Композиция по п. 18, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.
20. Композиция по п. 18 или 19 для применения при лечении IGF-1R-экспрессирующего рака.
21. Композиция по п. 20, где IGF-1R-экспрессирующий рак представляет собой рак, выбранный из карциномы молочной железы, ободочной кишки, пищевода, печеночно-клеточного рака, рака желудка, глиомы, рака легкого, меланомы, остеосаркомы, рака яичника, предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака почки, щитовидной железы, эндометрия матки, мезотелиомы, плоскоклеточной карциномы полости рта и любого лекарственно-устойчивого рака.
22. Способ лечения IGF-1R-экспрессирующего рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества по меньшей мере одного конъюгата антитела с лекарственным средством по любому из пп. 1-16 или композиции по п. 18 или 19.
Наверх