Оптически активный ингибитор pde10 - заявка 2016146097 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение, имеющее следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
2. Соединение по п. 1, являющееся энантиомерно чистым.
3. Соединение по п. 1, не содержащее по существу его противоположный энантиомер.
4. Соединение по п. 1, содержащее по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% по массе указанного энантиомера.
5. Соединение, имеющее следующую структуру:
в кристаллической форме.
6. Соединение по п. 5, имеющее профиль рентгеновской порошковой дифрактометрии, содержащий пики при [значениях пиков] при измерении с использованием излучения CuKα при приблизительно 150 K.
7. Соединение по п. 5, имеющее профиль рентгеновской порошковой дифрактометрии, по существу, такой же, как представлено на фигуре 1.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-7 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
9. Способ ингибирования PDE10 у теплокровного животного, включающий введение животному эффективного количества соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8.
10. Способ лечения неврологического нарушения у теплокровного животного, имеющего указанное неврологическое нарушение, включающий введение животному эффективного количества соединения по любому из пп. 1-7 или фармацевтической композиции по п. 8, где неврологическое нарушение выбрано из группы, состоящей из психотического расстройства, тревожных расстройств, болезни Паркинсона, хореи Гентингтона, болезни Альцгеймера, энцефалита, фобий, эпилепсии, афазии, паралича Белла, детского церебрального паралича, расстройства сна, боли, синдрома Туретта, шизофрении, бредовых расстройств, биполярных расстройств, посттравматических стрессовых расстройств, лекарственного психоза, панических расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств, синдрома дефицита внимания, дезорганизованных расстройств поведения, аутизма, депрессии, деменции, эпилепсии, бессонницы и рассеянного склероза.
11. Способ по п. 10, где неврологическим нарушением является шизофрения.
12. Способ по п. 10, где неврологическим нарушением является посттравматическое стрессовое расстройство.
13. Способ получения соединения формулы (II-a):
где
Q представляет собой S или O,
X представляет собой Cl или Br, и
каждый из R1, R2 и R3 независимо представляет собой C(1-6)-алкил,
по следующей общей схеме (I):
где способ включает:
превращение бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 посредством активации бороновой кислоты с использованием активирующего реагента A2;
превращение карбальдегида B1 в ацеталь C1 посредством кислотного катализа с использованием подходящего источника ортоформиата;
превращение ацеталя C1 в нитрил D1 посредством катализируемого цианирования с использованием металлического катализатора и источника цианида;
гидролиз D1 с использованием подходящей кислоты с получением карбоновой кислоты E1;
превращение карбоновой кислоты E1 в амид F1 с использованием подходящего основания, подходящего связывающего реагента и источника амина;
превращение амида F1 в соединение формулы (II) с использованием анионного связывающего реагента, имеющего структуру H1,
где
M представляет собой металл группы I, металл группы II, Cu или Zn;
каждый из R, R2 и R3 независимо представляет собой C(1-6)-алкил;
m представляет собой 1, 2, 3 или 4;
p представляет собой 1, 2, 3 или 4;
отделение соединения формулы (ΙΙ-a) от соединения формулы (ΙΙ-b) посредством хиральной ВЭЖХ;
и, необязательно, превращение соединения формулы (ΙΙ-a) в соль.
14. Способ по п. 13, где соединение формулы (ΙΙ-a) представляет собой:
.
15. Способ получения соединения формулы (III-a):
где Q представляет собой S или O, и X представляет собой Cl или Br,
по следующей общей схеме (III):
где способ включает:
превращение бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 посредством активации бороновой кислоты с использованием активирующего реагента A2;
превращение карбальдегида B1 в ацеталь C1-1 посредством кислотного катализа с использованием подходящего источника ортоформиата;
превращение ацеталя C1-1 в нитрил D1-1 посредством катализируемого цианирования с использованием металлического катализатора и источника цианида;
гидролиз D1-1 с использованием подходящей кислоты с получением карбоновой кислоты E1-1;
превращение карбоновой кислоты E1-1 в амид F1-1 с использованием подходящего основания, подходящего связывающего реагента и источника амина;
превращение амида F1-1 в соединение формулы (III) с использованием анионного связывающего реагента, имеющего структуру H1-1,
где
M представляет собой металл группы I, металл группы II, Cu или Zn;
R представляет собой C(1-6)-алкил;
m представляет собой 1, 2, 3 или 4;
p представляет собой 1, 2, 3 или 4;
отделение соединения формулы (ΙΙΙ-a) от соединения формулы (ΙΙΙ-b) посредством хиральной ВЭЖХ;
необязательно, превращение соединения формулы (ΙΙΙ-a) в соль.
16. Способ по п. 15, где соединение формулы (ΙΙΙ-a) представляет собой:
.
Наверх