Способ лечения острого миелоидного лейкоза и/или острого лимфобластного лейкоза с помощью тиенотриазолодиазепиновых соединений - заявка 2016146099 на патент на изобретение в РФ

1. Способ лечения острого миелоидного лейкоза и/или острого лимфобластного лейкоза у млекопитающего, включающий стадию введения пациенту фармацевтически приемлемого количества соединения, представляющего собой (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрат или (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамид или их фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где соединение представляет собой (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрат.
3. Способ по п.1, где соединение представляет собой (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,4]триазоло-[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамид.
4. Способ по любому из пп.1-3, где соединение получено в форме твердой дисперсии.
5. Способ по п.4, где точка перегиба кривой стеклования (Tg) твердой дисперсии варьирует от приблизительно 130°C до приблизительно 140°C.
6. Способ по п.4, где точка перегиба кривой стеклования (Tg) твердой дисперсии варьирует от приблизительно 175°C до приблизительно 185°C.
7. Способ по п.4, где твердая дисперсия содержит аморфное соединение (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамид дигидрат или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый полимер.
8. Способ по п.4, где порошковая рентгеновская дифрактограмма твердой дисперсии в основном свободна от дифракционных линий, ассоциированных с кристаллическим тиенотриазолодиазепиновым соединением (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрата.
9. Способ по п.7, где твердую дисперсию получают посредством высушивания распылением.
10. Способ по п.7, где фармацевтически приемлемый полимер является ПВП (поливинилпирролидоном).
11. Способ по п.10, где весовое соотношение (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрата и ПВП в твердой дисперсии составляет от 1:3 до 1:1.
12. Способ по п.7, где фармацевтически приемлемый полимер является гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинатом (HPMCAS, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate).
13. Способ по п.12, где весовое соотношение (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрата и HPMCAS в твердой дисперсии составляет от 1:3 до 1:1.
14. Способ по любому из пп.1-13, где острый миелоидный лейкоз представляет собой лейкоз смешанного происхождения, содержащий слитые гены, истинную полицитемию с мутацией JAK2, или постмиелодиспластический синдром.
15. Способ по любому из пп.1-13, где острый миелоидный лейкоз представляет собой острым базофильный лейкоз, острый панмиелоз с миелофиброзом или миелоидную саркому.
16. Способ по любому из пп.1-13, где острый миелоидный лейкоз представляет собой острый миелобластный лейкоз (минимально дифференцированный), острый миелобластный лейкоз (без созревания), острый миелобластный лейкоз (с гранулоцитарным созреванием), острый промиелоцитарный лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, миеломоноцитарный лейкоз в сочетании с эозинофилией костного мозга, острый монобластный лейкоз, острый моноцитарный лейкоз, острый эритроидный лейкоз или острый мегакариобластный лейкоз.
17. Способ по любому из пп.1-13, где острый миелоидный лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз с рецидивирующими генетическими нарушениями, острый миелоидный лейкоз с мультилинейной дисплазией или острый миелоидный лейкоз, связанный с предшествующим лечением.
18. Способ по п.17, где острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с рецидивирующими генетическими нарушениями представляет собой ОМЛ с t(8; 21)(q22; q22), ОМЛс inv(16)(p13q22) или t(16; 16)(pl3; q22), ОМЛ с t(15; 17)(q22; q12) или ОМЛ с 11q23 нарушениями.
19. Способ по п.18, где острый миелоидный лейкоз, связанный с предшествующим лечением, представляет собой ОМЛ, связанный с предшествующим лечением алкилирующими агентами, или ОМЛ, связанный с предшествующим лечением ингибитором топоизомеразы II.
20. Способ по любому из пп.1-13, где (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрат вводят для лечения острого лимфобластного лейкоза.
21. Способ по п.20, где острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) классифицируют как ОЛЛ L1, ОЛЛ L2 или ОЛЛ L3.
22. Способ по п.20, где острый лимфобластный лейкоз классифицируют как острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников В-клеток или как острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников Т-клеток.
23. Способ по п.22, где острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников В-клеток характеризуется цитогенетическим подтипом t(12;21)(p12,q22) TEL/AML-1; t(l ;19)(q23;p13) PBX/E2A; t(9;22)(q34;qll) ABL/BCR или T(V,ll)(V;q23) V/MLL.
24. Способ по п.20, где острый лимфобластный лейкоз представляет собой лейкоз Беркитта или острый бифенотипический лейкоз.
25. Способ по п.20, где однокомпартментную фармакокинетическую модель для (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрата параметризуют на основании кажущегося системного клиренса (CL/F), кажущегося объема центрального компартмента (V/F), константы скорости всасывания (Ka) и безжировой массы тела (LBM).
26. Способ по п.25, где параметры популяционной фармакокинетики, полученные для однокомпартментной фармакокинетической модели, являются следующими: Ka=0,74 ч-1; V/F=71,7 л и CL/F=8,45 л/ч.
27. Способ по п.25 или п.26, где вариабельность индивидуальных значений составляет приблизительно 5,0% для CL/F, приблизительно 6,0% для V/F и приблизительно 12% для Ka.
28. Способ по п.2, где (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрат вводят в количестве, выбираемом из группы, состоящей из приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 120 мг и приблизительно 160 мг.
29. Способ по п.2, где (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрат вводят один раз в день.
30. Способ по п.2, где (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрат вводят два раза в день.
31. Способ по любому из п.1-30, дополнительно включающий введение фармацевтически приемлемого количества второго агента, выбираемого из группы, состоящей из ингибитора ДНК-метилтрансферазы, ингибитора гистондеацетилазы, глюкокортикоида, ингибитора mTOR, эпигенетического модулятора, их сложных эфиров, производных, пролекарственных форм, солей, комплексов и комбинаций.
32. (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрат или (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамид или их фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении острого миелоидного лейкоза и/или острого лимфобластного лейкоза.
33. (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрат для применения в лечении острого миелоидного лейкоза и/или острого лимфобластного лейкоза.
34. Твердая дисперсия (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрата или (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида или их фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемого полимера для применения в лечении острого миелоидного лейкоза и/или острого лимфобластного лейкоза.
35. Твердая дисперсия (S)-2-[4-(4-хлорфенил)-2,3,9-триметил-6H-тиено[3,2-f][1,2,-4]триазоло[4,3-a][1,4]диазепин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)ацетамида дигидрата и фармацевтически приемлемого полимера для применения в лечении острого миелоидного лейкоза и/или острого лимфобластного лейкоза.
Наверх