Способы и промежуточные соединения для получения ингибитора pde10 - заявка 2016146118 на патент на изобретение в РФ

1. Способ получения соединения формулы (II):
где
Q представляет собой S или O,
X представляет собой Cl или Br, и
R1, R2 и R3 каждый независимо представляет собой С(1-6)алкил,
согласно следующей общей схеме (I):
который включает:
преобразование бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 путем активации бороновой кислоты с активирующим веществом A2;
преобразование карбальдегида B1 в ацеталь C1 кислотным катализом с подходящим источником ортоформиата;
преобразование ацеталя C1 в нитрил D1 путем катализируемого цианирования с металлическим катализатором и источником цианида;
гидролиз D1 с подходящей кислотой с получением карбоновой кислоты E1;
преобразование карбоновой кислоты Е1 в амид F1 с подходящим основанием, подходящим связующим реагентом и источником амина;
преобразование амида F1 в соединение формулы (II) с анионным связующим реагентом, имеющим структуру H1,
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn;
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил;
m равно 1, 2, 3, или 4;
p равно 1, 2, 3, или 4; и
при необходимости, преобразование соединения формулы (II) в соль.
2. Способ по п.1, где Q представляет собой O.
3. Способ по п.1, где Q представляет собой S.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где X представляет собой Cl.
5. Способ по любому из пп. 1-3, где X представляет собой Br.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где M представляет собой металл II группы.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где M представляет собой Mg.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где R1 представляет собой метил, этил или пропил.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где R1 представляет собой этил.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где R2 представляет собой метил, этил или пропил.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где R2 представляет собой метил.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где R3 представляет собой метил, этил или пропил.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где R3 представляет собой метил.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где R представляет собой бутил.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где кислотный катализатор, используемый для образования ацеталя C1, представляет собой моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где подходящий источник ортоформиата представляет собой триэтилортоформиат.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где металлический катализатор стадии цианирования представляет собой соль кобальта.
18. Способ по любому из пп. 1-17, где металлический катализатор стадии цианирования представляет собой CoCl2.
19. Способ по любому из пп. 1-18, где источник цианида представляет собой триметилсилил цианид.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где подходящая кислота стадии гидролиза представляет собой HCl.
21. Способ по любому из пп. 1-20, где подходящее основание стадии амидирования представляет собой триэтиламин.
22. Способ по любому из пп. 1-21, где подходящий связующий реагент стадии амидирования представляет собой пропилфосфоновый ангидрид.
23. Способ по любому из пп. 1-22, где источник амина представляет собой гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина.
24. Способ по п.1, где соединение формулы (II) представляет собой:
25. Способ по п.1, где соединение формулы (II) представляет собой:
26. Способ по п.1, где соединение формулы (II) представляет собой:
27. Способ получения соединения формулы H1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3 или 4, и
p равно 1, 2, 3 или 4;
согласно следующей общей схеме (II):
который включает:
получение в растворителе раствора литийалкильного металлического основания из Rn-Li и галогенида металла, содержащего M, где n равно 1, 2, 3 4 или 5; и
получение смешанного металл литиата H1 из G1 и литийалкильного металлического основания.
28. Способ по п.27, где R2 представляет собой метил, этил или пропил.
29. Способ по п. 27 или 28, где R2 представляет собой метил.
30. Способ по любому из пп. 27-29, где R3 представляет собой метил, этил или пропил.
31. Способ по любому из пп. 27-30, где R3 представляет собой метил.
32. Способ по любому из пп. 27-31, где R представляет собой бутил.
33. Способ по любому из пп. 27-32, где X представляет собой Cl.
34. Способ по любому из пп. 27-33, где X представляет собой Br.
35. Способ по любому из пп. 27-34, где M представляет собой металл II группы.
36. Способ по любому из пп. 27-35, где M представляет собой Mg.
37. Способ по любому из пп. 27-36, где литийалкильное металлическое основание представляет собой литий алкилмагниевое основание.
38. Способ по любому из пп. 27-37, где литийалкильное металлическое основание представляет собой Bu4MgLi2.
39. Способ по любому из пп. 27-38, где соединение формулы H1 представляет собой:
40. Способ получения соединения формулы (III):
где Q представляет собой S или O и X представляет собой Cl или Br,
согласно следующей общей схеме (III):
который включает:
преобразование бороновой кислоты A1 в карбальдегид B1 путем активации бороновой кислоты с активирующим веществом A2;
преобразование карбальдегида B1 в ацеталь C1-1 кислотным катализом с подходящим источником ортоформиата;
преобразование ацеталя C1-1 в нитрил D1-1 путем катализируемого цианирования с металлическим катализатором и источником цианида;
гидролиз D1-1 с подходящей кислотой с получением карбоновой кислоты E1-1;
преобразование карбоновой кислоты Е1-1 в амид F1-1 с подходящим основанием, подходящим связующим реагентом и источником амина;
преобразование амида F1-1 в соединение формулы (III) с анионным связующим реагентом, имеющим структуру H1-1,
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn;
R представляет собой C(1-6)алкил;
m равно 1, 2, 3, или 4;
p равно 1, 2, 3, или 4; и
при необходимости, преобразование соединения формулы (III) в соль.
41. Способ по п.40, где Q представляет собой O.
42. Способ по п.40, где Q представляет собой S.
43. Способ по любому из пп.40-42, где X представляет собой Cl.
44. Способ по любому из пп.40-42, где X представляет собой Br.
45. Способ по любому из пп.40-44, где M представляет собой металл II группы.
46. Способ по любому из пп.40-45, где M представляет собой Mg.
47. Способ по любому из пп.40-46, где R представляет собой бутил.
48. Способ по любому из пп.40-47, где кислотный катализатор, используемый для образования ацеталя C1-1, представляет собой моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты.
49. Способ по любому из пп.40-48, где подходящий источник ортоформиата представляет собой триэтилортоформиат.
50. Способ по любому из пп.40-49, где металлический катализатор стадии цианирования представляет собой соль кобальта.
51. Способ по любому из пп. 40-50, где металлический катализатор стадии цианирования представляет собой CoCl2.
52. Способ по любому из пп. 40-51, где источник цианида представляет собой триметилсилил цианид.
53. Способ по любому из пп.40-52, где подходящая кислота стадии гидролиза представляет собой HCl.
54. Способ по любому из пп.40-53, где подходящее основание стадии амидирования представляет собой триэтиламин.
55. Способ по любому из пп. 40-54, где подходящий связующий реагент стадии амидирования представляет собой пропилфосфоновый ангидрид.
56. Способ по любому из пп. 40-55, где источник амина представляет собой гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина.
57. Способ по п.40, где соединение формулы (III) представляет собой:
58. Способ по п.40, где соединение формулы (III) представляет собой:
59. Способ по п.40, где соединение формулы (III) представляет собой:
60. Способ получения соединения формулы H1-1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3, или 4, и
p равно 1, 2, 3, или 4;
согласно следующей общей схеме (IV):
который включает:
получение в растворителе раствора литийалкильного металлического основания из Rn-Li и галогенида металла, содержащего M, где n равно 1, 2, 3 4 или 5; и
получение смешанного металл литиата H1-1 из G1-1 и литийалкильного металлического основания.
61. Способ по п.60, где X представляет собой Cl.
62. Способ по п.60, где X представляет собой Br.
63. Способ по любому из пп.60-62, где M представляет собой металл II группы.
64. Способ по любому из пп.60-63, где M представляет собой Mg.
65. Способ по любому из пп.60-64, где R представляет собой бутил.
66. Способ по любому из пп.60-65, где литийалкильное металлическое основание представляет собой литий алкилмагниевое основание.
67. Способ по любому из пп.60-66, где литийалкильное металлическое основание представляет собой Bu4MgLi2.
68. Способ по любому из пп.60-67, где соединение формулы H1-1 представляет собой:
69. Соединение, имеющее структуру формулы H1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R, R2 и R3 каждый независимо представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3, или 4, и
p равно 1, 2, 3, или 4.
70. Соединение, имеющее структуру формулы H1-1:
где
M представляет собой металл I группы, металл II группы, Cu или Zn,
R представляет собой C(1-6)алкил,
X представляет собой Cl или Br,
m равно 1, 2, 3, или 4, и
p равно 1, 2, 3, или 4.
71. Соединение по п. 69 или 70, где М представляет собой магний.
72. Соединение, имеющее структуру формулы H1-1a:
где X представляет собой Cl или Br.
73. Соединение по любому из пп.69-72, где X представляет собой Cl.
74. Соединение по любому из пп.69-72, где X представляет собой Br.
75. Соединение по любому из пп.69-73, имеющее следующую структуру:
76. Соединение, имеющее следующую структуру:
77. Соединение, имеющее следующую структуру:
Наверх