Композиции и способы модулирования экспрессии рецептора гормона роста - заявка 2016146819 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение, содержащее модифицированный олигонуклеотид и группу конъюгата, причем модифицированный олигонуклеотид составляет в длину 10-30 связанных нуклеозидов и содержит часть из по меньшей мере 8 смежных азотистых оснований, на 100% комплементарную равной части азотистых оснований 153921-153940, 72107-72126, 153004-153019, 155597-155612, 155594-155613, 159252-159267, 213425-213440 или 248223-248363 SEQ ID NO: 2.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере одну модифицированную межнуклеозидную связь, по меньшей мере один модифицированный сахар или по меньшей мере одно модифицированное азотистое основание, необязательно при этом модифицированная межнуклеозидная связь представляет собой тиофосфатную межнуклеозидную связь.
3. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что модифицированный олигонуклеотид содержит по меньшей мере 1 фосфодиэфирную межнуклеозидную связь.
4. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что модифицированный сахар представляет собой (а) 2'-O-метоксиэтил или (b) бициклический сахар, необязательно при этом бициклический сахар выбран из группы, состоящей из: 4'-(СН2)-O-2' (LNA); 4'-(СН2)2-O-2' (ENA); и 4'-CH(CH3)-O-2' (cEt).
5. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что модифицированное азотистое основание представляет собой 5-метилцитозин.
6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что группа конъюгата содержит:
или
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что группа конъюгата (i) содержит по меньшей мере одну фосфорную связывающую группу или нейтральную связывающую группу; (ii) ковалентно присоединена к модифицированную олигонуклеотиду; или (iii) содержит фрагмент, нацеливающий на клетку.
8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что фрагмент, нацеливающий на клетку, содержит:
где каждый n независимо равен от 1 до 20;
или
9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что группа конъюгата:
(a) содержит расщепляемый фрагмент, выбранный из: фосфодиэфира, амида или сложного эфира, предпочтительно фосфодиэфирный расщепляемый фрагмент;
(b) не содержит расщепляемый фрагмент, и при этом группа конъюгата содержит тиофосфатную связь между группой конъюгата и олигонуклеотидом;
(c) содержит амидный расщепляемый фрагмент; или
(d) содержит сложноэфирный расщепляемый фрагмент.
10. Соединение, состоящее из группы конъюгата и модифицированного олигонуклеотида согласно следующей формуле: mCes mCes Aes mCes mCes Tds Tds Tds Gds Gds Gds Tds Gds Ads Ads Tes Aes Ges mCes Ae; где
A = аденин,
mC = 5'-метилцитозин,
G = гуанин,
T = тимин,
e = 2'-O-метоксиэтил-модифицированный нуклеозид,
d = 2'-дезоксинуклеозид и
s = тиофосфатная межнуклеозидная связь.
11. Соединение, состоящее из группы конъюгата и модифицированного олигонуклеотида согласно следующей формуле:
12. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-10 или его соль и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
13. Пролекарство, содержащее соединение по любому из пп. 1-11.
14. Композиция, содержащая соединение по п. 11 или его соль и по меньшей мере один из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя.
15. Способ, включающий введение животному соединения по любому из пп. 1-11 или композиции по п. 12, необязательно при этом животное представляет собой человека.
16. Терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 для применения в способе лечения заболевания, связанного с избытком гормона роста у человека, при этом применение включает введение человеку терапевтически эффективного количества, тем самым обеспечивая лечение заболевания, связанного с избытком гормона роста, необязательно при этом (а) заболевание, связанное с избытком гормона роста, представляет собой акромегалию, и/или (b) лечение обеспечивает снижение уровней ИФР-1.
17. Терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 для применения в способе снижения уровней рецептора гормона роста (РГР) у человека, при этом применение включает введение человеку терапевтически эффективного количества, тем самым обеспечивая снижение уровней РГР у человека, необязательно при этом (а) человек страдает заболеванием, связанным с избытком гормона роста, и/или (b) заболевание, связанное с избытком гормона роста, представляет собой акромегалию.
Наверх