Модуляция активности комплемента - заявка 2016147080 на патент на изобретение в РФ

1. Полипептид с формулой R1-Xaa0-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-R2 (SEQ ID NO: 212), в которой:
а. R1 является ацетильной группой, отсутствует или выбран из группы, состоящей из Н, ацильной группы, содержащей линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, гептаноильной группы, амида, карбамата, мочевины, ПЭГ, гидроксиалкилкрахмала и полипептида;
b. Xaa0 отсутствует или является аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из Met и норвалина;
с. Xaa1 является Lys, отсутствует или выбран из группы, состоящей из (S)-2-амино-5-азидовалериановой кислоты, хлоруксусной кислоты, (S)-2-аминогепт-6-еновой кислоты, 4-аминомасляной кислоты, 5-аминовалериановой кислоты, 5-аминокапроновой кислоты, орнитина, гомолизина, Glu, Asp, 3-тиопропионовой кислоты и Cys;
d. Xaa2 является Val, отсутствует или выбран из группы, состоящей из Ala, D-Ala, трет-бутилглицина, Lys, Ser и Cys ;
е. Хаа3 является Glu, отсутствует или выбран из группы, состоящей из Ala, Val и норвалина ;
f. Xaa4 является Arg, отсутствует или выбран из группы, состоящей из Ala, Cys, Ser, Glu, фенилглицина и норвалина;
g. Хаа5 является Phe, отсутствует или выбран из группы, состоящей из Tyr, Arg, Cys, N-метилтирозина и Ala;
h. Хаа6 является Asp, отсутствует или выбран из группы, состоящей из Glu, N-метилглутаминовой кислоты, циклогексилглицина, Lys, Tyr, Pro, N-метилсерина, трет-бутилглицина, Val, норлейцина, норвалина, 7-азатриптофана, Asn, (S)-2-аминопепт-4-иновой кислоты, (S)-2-аминопепт-4-еновой кислоты, Cys и Ala;
i. Хаа7 является N-метил-аспарагиновой кислотой, отсутствует или выбран из группы, состоящей из Asn, N-метиласпарагина, N-метилглицина, N-метилсерина, гомоцистеина, Thr, Tyr, фенилглицина, трет-бутилглицина, альфа-метил-L-аспарагиновой кислоты, (S)-2-амино-3-(1H-тетразол-5-ил)пропионовой кислоты, циклолейцина, 4-амино-тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты, Arg, Glu, Asp, Cys и Ala;
j. Xaa8 является трет-бутилглицином, отсутствует или выбран из группы, состоящей из трет-бутилглицина, фенилглицина, D-фенилглицина, циклогексилглицина, D-циклогексилглицина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоты, Tyr, Asn, Cys, N-метил-4-фторфенилаланина, 2-О-метилфенилглицина, Phe, Val и Ala;
k. Xaa9 выбран из группы, состоящей из Tyr, N-метил-тирозина, Thr, Glu, норвалина, Lys, Ala, D-Ala, His, Cys, фенилглицина, N-метил-серина, N-метилглицина, аминоизомасляной кислоты и Arg;
l. Xaa10 является 7-азатриптофаном, выбран из группы, состоящей из 3-аминометил-L-фенилаланина, N-метил-триптофана, 1-метил-триптофана, 5-фтортриптофана, Phe, D-Trp, 5-метил-О-триптофана, Ала, His, Leu, трет-бутилглицина, Cys и Trp;
m. Xaa11 выбран из группы, состоящей из Glu, D-Glu, N-метил-глутаминовой кислоты, Asn, Asp, Gln, трет-бутилглицина, Cys, N-метил-4-фторфенилаланина, N-метилсерина, (S)-2-амино-3- (1H-тетразол-5-ил)пропионовой кислоты и Ala;
n. Xaa12 является Tyr, отсутствует или выбран из группы, состоящей из Trp, гомофенилаланина, мета-хлоргомофенилаланина, 2-нафтилаланина, 3-аминометил-L-фенилаланина, N-метилтирозина, Cys, Phe, Ala, Glu, Gly, N-метилглицина, фенилглицина, 4-фторфенилаланина, О-метилтирозина, гомофенилаланина, 3-хлорфенилаланина и норвалина;
o. Xaa13 является Pro, отсутствует или выбран из группы, состоящей из пропаргилглицина, Ala, N-метилглицина, Ser, N-метилсерина, N-метилаланина, норвалина, Cys и Tbg;
p. Xaa14 является циклогексилглицином, отсутствует или выбран из группы, состоящей из аминоизомасляной кислоты, трет-бутилглицина, Cys, Pro, Asn, фенилглицина, D-фенилглицина, N-метилфенилглицина, норвалина, His, Ala и D-Ala ;
q. Xaa15 отсутствует или выбран из группы, состоящей из норвалина, Lys, N-ε-каприлата лизина, N-ε-каприллизина, N-ε-лауриллизина, N-ε-пальмитоиллизина, Pro, Cys, Tyr, Gly, пропаргилглицина, гомоCys, N-метилсерина и третбутилглицина;
r. Xaa16 отсутствует или выбран из группы, состоящей из норвалина, Cys, Lys и Ala;
s. Xaa17 отсутствует или выбран из группы, состоящей из Pro, Glu и Nvl;
t. Xaa18 отсутствует или является норвалином; и
u. R2 является В28, отсутствует или выбран из группы, состоящей из В20, К14, -NH2 и - N(CH3)2.
2. Полипептид по п.1, который дополнительно содержит мостиковый элемент между двумя аминокислотами.
3. Полипептид по п.2, где указанный мостиковый элемент содержит структуру, выбранную из группы, состоящей из структур I-XIX:
где каждый Х независимо представляет собой Н или СН, так что ни одно кольцо не содержит более 2 атомов азота; каждый Z независимо представляет собой связь, NR, O, S, CH2, C(O)NR, NRC(O), S(O)vNR, NRS(O)v; каждый m независимо выбран из 0, 1, 2 и 3; каждый v независимо выбран из 1 и 2; каждый R независимо выбран из Н и С1-С6; и каждый мостиковый элемент соединен с полипептидом независимо выбранными C0-C6-спейсерами.
4. Полипептид по п.2, где мостиковый элемент включает признак, выбранный из группы, состоящей из дисульфидной связи, амидной связи (лактама), тиоэфирной связи, ароматического кольца, ненасыщенной алифатической углеводородной цепи, насыщенной алифатической углеводородной цепи и триазольного кольца.
5. Полипептид по любому из пп.2-4, где пептид содержит циклическую петлю, где циклическая петля имеет длину, выбранную из группы, состоящей из 1 аминокислоты, 2 аминокислот, 3 аминокислот, 4 аминокислот, 5 аминокислот, 6 аминокислот, 7 аминокислот, 8 аминокислот, 9 аминокислот, 10 аминокислот, 11 аминокислот, 12 аминокислот, 13 аминокислот, 14 аминокислот, 15 аминокислот и 16 аминокислот.
6. Полипептид по п.4, где указанный признак включает ароматическое кольцо, и где указанный мостиковый элемент образуется в результате взаимодействия с поли(бромметил)бензолом.
7. Полипептид по п.6, где поли(бромметил)бензол выбран из группы, состоящей из 1,2-бис(бромметил)бензола, 1,3-бис(бромметил)бензола и 1,4-бис(бромметил)бензола.
8. Полипептид по п.7, где реагент представляет собой 1,3-бис(бромметил)бензол.
9. Полипептид по п.4, где указанный признак содержит ароматическое кольцо, и где указанный мостиковый элемент получают путем реакции с соединением, выбранным из группы, состоящей из 2,6-бис(бромметил)пиридина, (Е)-1,4-дибромбут-2-ена и 1,2-бис(бромметил)-4-алкилбензола.
10. Полипептид по п.1, где указанный полипептид выбран из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-201 и 211.
11. Композиция, содержащая полипептид по п.1 и приемлемый носитель или эксципиент.
12. Композиция по п.11, включающая эксципиент, где указанный эксципиент включает фармацевтически приемлемый эксципиент.
13. Способ ингибирования расщепления C5 в клеточной системе, причем указанный способ включает контактирование указанной клеточной системы с композицией по п.12.
14. Способ по п.13, где указанный полипептид ингибирует расщепление С5 с IC50 менее 50 нМ.
15. Способ по п.13, где указанная клеточная система представляет собой человека.
16. Способ по п.15, где человек имеет связанные с комплементом заболевание, расстройство и/или состояние.
17. Способ по п.16, где указанные связанные с комплементом заболевание, расстройство и/или состояние выбирают из группы, состоящей из воспалительного заболевания, раны, повреждения, аутоиммунного заболевания, сосудистого заболевания, неврологического заболевания, связанного с почками заболевания, глазного заболевания, пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного гемолитического уремического синдрома.
Наверх