Бициклические производные и фармацевтическая композиция, содержащая их - заявка 2016144355 на патент на изобретение в РФ

1. Бициклическое производное, представленное формулой 1, или его фармацевтически приемлемая соль, изомер или сольват:
Формула 1
где
A представляет собой -O- или -CH2-;
кольцо B выбирают из группы, состоящей из следующих структурных формул (i), (ii) и (iii):
(i) , (ii) и (iii);
R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, гидрокси, C1-8 алкил, C2-7 алкенил, C2-7 алкинил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси или C3-6 циклоалкилокси, при этом C1-8 алкил, C2-7 алкенил, C2-7 алкинил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси и C3-6 циклоалкилокси независимо друг от друга могут быть замещены 1-5 группами фтора, группами C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C1-8 алкокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси или C1-3 алкилсульфонила, причем группа C1-8 алкокси может быть замещена одной-двумя группами C1-8 алкокси или C3-6 циклоалкилокси;
R1 и R2, замещенные у двух соседних атомов углерода, могут быть соединены вместе, с образованием C3-5 алкиленового моста, при этом одна-две метиленовые группы в C3-5 алкиленовом мосте независимо друг от друга могут быть заменены -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)- или -N(-R4)-, и не замененные метиленовые группы независимо друг от друга могут быть замещены 1-4 атомами галогена или метильными группами;
R4 представляет собой H или бензил; и
гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S.
2. Соединение по п. 1, в котором
кольцо B представлено структурной формулой (i);
R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, гидрокси, C1-8 алкил, C2-7 алкенил, C2-7 алкинил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси или C3-6 циклоалкилокси, при этом C1-8 алкил, C2-7 алкенил, C2-7 алкинил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси и C3-6 циклоалкилокси независимо друг от друга могут быть замещены 1-3 группами фтора, группами C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C1-8 алкокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси или метилсульфонила, причем группа C1-8 алкокси может быть замещена одной-двумя группами C1-8 алкокси или C3-6 циклоалкилокси;
R1 и R2, замещенные у двух соседних атомов углерода, могут быть соединены вместе, с образованием C3-5 алкиленового моста, при этом одна-две метиленовые группы в C3-5 алкиленовом мосте независимо друг от друга могут быть заменены -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)- или -N(-R4)-, и не замененные метиленовые группы независимо друг от друга могут быть замещены одной-двумя группами фтора или метильными группами;
R4 представляет собой H или бензил; и
гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S.
3. Соединение по п. 1, в котором
кольцо B представлено структурной формулой (ii) или (iii); и
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, гидрокси или C1-8 алкил.
4. Соединение по п. 1, в котором A представляет собой -O-.
5. Соединение по п. 4, в котором
кольцо B представлено структурной формулой (i);
R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, гидрокси, C1-8 алкил, C2-7 алкенил, C2-7 алкинил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси или C3-6 циклоалкилокси, при этом C1-8 алкил, C2-7 алкенил, C2-7 алкинил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси и C3-6 циклоалкилокси независимо друг от друга могут быть замещены 1-3 группами фтора, группами C1-4 алкила, C3-6 циклоалкила, C1-8 алкокси, 3-6-членного гетероциклоалкилокси или метилсульфонила, причем группа C1-8 алкокси может быть замещена одной-двумя группами C1-8 алкокси или C3-6 циклоалкилокси;
R1 и R2, замещенные у двух соседних атомов углерода, могут быть соединены вместе, с образованием C3-5 алкиленового моста, при этом одна-две метиленовые группы в C3-5 алкиленовом мосте независимо друг от друга могут быть заменены -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)- или -N(-R4)-, и не замененные метиленовые группы независимо друг от друга могут быть замещены одной-двумя группами фтора или метильными группами;
R4 представляет собой H или бензил; и
гетероциклоалкил содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, N и S.
6. Соединение по п. 1, в котором
A представляет собой -CH2-;
R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, гидрокси, C1-8 алкил, C2-7 алкенил, C2-7 алкинил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси или C3-6 циклоалкилокси, при этом C1-8 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси и C3-6 циклоалкилокси независимо друг от друга могут быть замещены 1-5 группами фтора, группами C1-8 алкила, C3-6 циклоалкила или C1-8 алкокси; и
R1 и R2, замещенные у двух соседних атомов углерода, могут быть соединены вместе, с образованием C3-5 алкиленового моста, при этом одна-две метиленовые группы в C3-5 алкиленовом мосте могут быть заменены атомом кислорода, и метиленовые группы, которые не заменены атомом кислорода, независимо друг от друга могут быть замещены одной-двумя группами фтора или метильными группами.
7. Соединение по п. 6, в котором
кольцо B представлено структурной формулой (i);
R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, галоген, гидрокси, C1-8 алкил, C2-7 алкинил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси или C3-6 циклоалкилокси, при этом C1-8 алкил, C3-6 циклоалкил, C1-8 алкокси и C3-6 циклоалкилокси независимо друг от друга могут быть замещены 1-3 группами фтора, группами C1-8 алкила, C3-6 циклоалкила или C1-8 алкокси; и
R1 и R2, замещенные у двух соседних атомов углерода, могут быть соединены вместе, с образованием C3-5 алкиленового моста, при этом одна-две метиленовые группы в C3-5 алкиленовом мосте могут быть заменены атомом кислорода, и метиленовые группы, которые не заменены атомами кислорода, независимо друг от друга могут быть замещены одной-двумя группами фтора или метильными группами.
8. Соединение по п. 6, в котором
кольцо B представлено структурной формулой (i);
R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой H, группу фтора, группу хлора, гидрокси, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил или C1-6 алкокси, при этом C1-6 алкил и C1-6 алкокси независимо друг от друга могут быть замещены 1-3 группами C1-6 алкила или группами фтора; и
R1 и R2, замещенные у двух соседних атомов углерода, могут быть соединены вместе, с образованием -O-(R4)n-O- (где n равно 1 или 2, и R4 независимо представляет собой -CH2-, -CH(CH3)- или -C(CH3)2-).
9. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
1) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-гидроксиметилтетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
2) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-гидроксиметилтетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
3) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-(7-(4-н-пропилбензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
4) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-(7-(4-трифторметилбензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
5) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-гидроксиметил-6-(7-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
6) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-фторбензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
7) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)метил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
8) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-(циклопропилметокси)бензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
9) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этокси-3-фторбензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
10) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этокси-2-фторбензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
11) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-гидроксибензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
12) (2S,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-(3-(метилсульфонил)пропокси)бензил)-2,3-дигидрофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
13) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
14) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
15) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
16) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
17) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-пропилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
18) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-изопропилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
19) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-бензил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
20) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этокси-3-фторбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
21) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этокси-2-фторбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
22) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-(трифторметокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
23) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этокси-2,6-диметилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
24) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-(трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
25) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3-фтор-4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
26) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2-фтор-4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
27) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-диметоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
28) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этил-3-фторбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
29) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(бензо[d][1,3]диоксол-5-илметил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
30) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
31) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-(трет-бутил)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
32) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-диметилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
33) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(3-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
34) (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-(2,2,2-трифторэтокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
35) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
36) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-((5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил)метил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
37) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(бензо[b]тиофен-2-илметил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
38) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-циклопропилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
39) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-циклопропил-2-фторбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола и
40) (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-хлорбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола.
10. Фармацевтическая композиция для предотвращения либо лечения заболевания или состояния, опосредованного гипергликемией, содержащая соединение по п. 1 в качестве активного ингредиента.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, обладающая ингибирующей активностью в отношении натрий-зависимых переносчиков глюкозы (SGLT).
12. Фармацевтическая композиция по п. 10 в случае, когда заболевание или состояние, опосредованное гипергликемией, выбирают из группы, состоящей из диабета, связанного с диабетом заболевания и диабетических осложнений.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12 в случае, когда связанное с диабетом заболевание выбирают из группы, состоящей из ожирения, гиперинсулинемии, нарушения метаболизма глюкозы, гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, нарушения метаболизма липидов, гипертензии, застойной сердечной недостаточности, отека, гиперурикемии и подагры.
14. Применение соединения по п. 1 для производства лекарственного средства, предназначенного для предотвращения, либо лечения заболевания или состояния, опосредованного гипергликемией.
15. Способ предотвращения, либо лечения заболевания или состояния, опосредованного гипергликемией, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему соединения по п. 1.
Наверх