Способы ингибирования некроптоза - заявка 2016144911 на патент на изобретение в РФ

1. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения, которое связывается с АТФ-связывающим сайтом псевдокиназного домена белка, подобного домену киназ смешанного происхождения (MLKL).
2. Способ по п. 1, где введение соединения ингибирует конформационное изменение MLKL.
3. Способ по п. 2, где конформационное изменение MLKL включает высвобождение домена MLKL в виде четырехспирального пучка (4HB).
4. Способ по любому из пп. 1-3, где введение соединения ингибирует олигомеризацию MLKL.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где введение соединения ингибирует транслокацию MLKL к клеточной мембране.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где связывание соединения с АТФ-связывающим сайтом псевдокиназного домена можно определять с помощью одного или нескольких анализов, выбранных из группы, состоящей из анализа сдвига теплового перехода, поверхностного плазмонного резонанса (SPR) и разностной ЯМР-спектроскопии на переносе насыщения (STD-NMR).
7. Способ по любому из пп. 1-6, где соединение не ингибирует фосфорилирование MLKL.
8. Способ по любому из пп. 1-6, где соединение ингибирует фосфорилирование MLKL.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где MLKL представляет собой MLKL человека.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где соединение занимает объем не более приблизительно
11. Способ по п. 10, где соединение занимает объем от приблизительно до приблизительно
12. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой
где: R1 выбран из группы, состоящей из 3-MeSO2CH2-, 4-MeSO2CH2-, 3-H2NSO2- и 4-H2NSO2-; и
R2 представлен 0-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OCF3, CF3, фтора, хлора, брома, йода и COMe,
или его фармацевтически приемлемое производное, полиморф, соль или пролекарство.
13. Способ по п. 12, где R1 представляет собой 3-H2NSO2-.
14. Способ по п. 12, где R1 представляет собой 4-H2NSO2-.
15. Способ по любому из пп. 12-14, где R2 представлен 0 заместителей.
16. Способ по любому из пп. 12-14, где R2 представляет собой 4-OCF3.
17. Способ по любому из пп. 12-14, где R2 представлен 2 заместителями, и где 2 заместителя представляют собой 3-CF3 и 6-фтор.
18. Способ по п. 12, где соединение выбрано из группы, состоящей из соединений 1-4,
19. Способ по п. 18, где соединение характеризуется формулой
20. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (I):
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC≡C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой -N(H)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3), где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ,
N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)RRʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2Rʺ' или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2), где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, алкил, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5; и
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил.
21. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (II):
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
D представляет собой -N(H)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3), где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ, N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)Rʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', S(O)2Rʺ' или S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой AI;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5; и
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил.
22. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (I):
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC≡C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой
при этом q равняется 1, 2 или 3;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
А2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой O, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и
-C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C3-C7циклоалкил; и
R6 представляет собой группу, определенную в виде -(X4)z-(X5),
где
X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, CN, -NR7R7, -N(H)C(O)R7, -N(H)C(O)OR R7R7N(H)S(O)2R7, N(H)S(O)2NR7R7, -OC(O)R7, OC(O)NR7R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7R7 или -S(O)2NR7R7; и
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино, алкокси, арилокси, аралкокси, ариламино, аралкиламино, арил или гетероарил.
23. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (II):
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
D представляет собой
при этом q равняется 1, 2 или 3;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1; где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой O, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2RS и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C3-C7циклоалкил; и
R6 представляет собой группу, определенную в виде -(X4)z-(X5), где
X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, CN, -NR7R7, -N(H)C(O)R7, -N(H)C(O)OR7, -N(H)C(O)NR7R7, N(H)S(O)2R7, N(H)S(O)2NR7R7, -OC(O)R7, OC(O)NR7R7, -C(O)R7, -O)NR7R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7R7 или -S(O)2NR7R7; и
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино, алкокси, арилокси, аралкокси, ариламино, аралкиламино, арил или гетероарил.
24. Способ по любому из пп. 1-11, где соединение характеризуется формулой, соответствующей формуле (I):
или его соль, сольват или физиологически функциональное производное,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC=C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой -N(R8)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3),
где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(О) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(Н)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ, N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)Rʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2R'ʺ или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой AI;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, алкил, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил; и
R8 представляет собой водород или C1-C3алкил.
25. Способ по любому из пп. 20-24, где Q1, Q2 или Q3 представляет собой H2NSO2- или MeSO2CH2-.
26. Способ по любому из пп. 1-25, где у субъекта имеется заболевание, выбранное из группы, состоящей из заболеваний костей, суставов, соединительной ткани и хряща, заболеваний мышечной системы, заболеваний
кожи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний системы кровообращения, гематологических и сосудистых заболеваний, заболеваний легких, заболеваний желудочно-кишечного тракта, заболеваний печени, заболеваний поджелудочной железы, болезней обмена веществ, заболеваний почек, вирусных и бактериальных инфекций, тяжелых интоксикаций, дегенеративных заболеваний, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), нарушений, связанных со старением, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, заболеваний зубов, глазных заболеваний или нарушений, заболеваний слуховых путей, заболеваний, связанных с митохондриями, и рака и метастазирования.
27. Способ по любому из пп. 1-25, где субъект не страдает от пролиферативного нарушения, связанного с избыточным ангиогенезом.
28. Способ по п. 27, где пролиферативное нарушение представляет собой рак.
29. Способ скрининга для идентификации соединения, которое ингибирует некроптоз, при этом способ включает:
a) приведение белкового раствора, содержащего MLKL, в контакт с соединением-кандидатом в условиях, обеспечивающих взаимодействие MLKL и соединения-кандидата; и
b) сравнение температуры конформационного перехода (Tm), полученной в присутствии соединения-кандидата, с температурой конформационного перехода (Tm), полученной в отсутствие соединения-кандидата, для определения изменения температуры конформационного перехода (ΔTm);
где взаимодействие MLKL и соединения-кандидата осуществляется посредством связывания соединения-кандидата с АТФ-связывающим сайтом псевдокиназного домена MLKL; и
где положительное значение ΔTm указывает на то, что соединение-кандидат стабилизирует белок в отношении денатурации и ингибирует его функцию при некроптозе.
30. Способ скрининга по п. 29, где белковый раствор содержит флуоресцентный краситель.
31. Способ скрининга по п. 30, где флуоресцентный краситель представляет собой SYPRO Orange.
32. Способ скрининга по любому из пп. 29-31, где способ осуществляют на устройстве для RT-PCR (ПЦР в режиме реального времени).
33. Способ скрининга для идентификации соединения, которое ингибирует некроптоз, при этом способ включает:
a) приведение псевдокиназного домена MLKL в контакт с соединением-кандидатом в возрастающих концентрациях в условиях, обеспечивающих взаимодействие псевдокиназного домена MLKL и соединения-кандидата; и
b) определение аффинности связывания (Kd);
где взаимодействие псевдокиназного домена MLKL и соединения-кандидата осуществляется посредством связывания соединения-кандидата с АТФ-связывающим сайтом псевдокиназного домена MLKL; и
где связывание соединения-кандидата указывает на то, что соединение-кандидат способно ингибировать некроптоз.
34. Способ скрининга по п. 33, где псевдокиназный домен MLKL иммобилизован на сенсорном чипе.
35. Способ скрининга по п. 34, где иммобилизованный псевдокиназный домен MLKL является меченным двойной His-меткой.
36. Способ скрининга для идентификации соединения, которое ингибирует некроптоз, при этом способ включает:
a) приведение белкового раствора, содержащего псевдокиназный домен MLKL, в контакт с нуклеотидом и соединением-кандидатом и осуществление разностной ЯМР-спектроскопии на переносе насыщения (STD-NMR), и
b) сравнение спектра STD-NMR, полученного в присутствии соединения-кандидата, и спектра STD-NMR, полученного в отсутствие соединения-кандидата;
где взаимодействие псевдокиназного домена MLKL и соединения-кандидата осуществляется посредством связывания соединения-кандидата с нуклеотид-связывающим сайтом псевдокиназного домена MLKL; и
где исчезновение сигнала или уменьшение интенсивности сигнала в спектре STD-NMR указывает на то, что соединение-кандидат способно ингибировать некроптоз.
37. Способ скрининга по п. 36, где нуклеотид выбран из группы, состоящей из АТФ и АДФ.
38. Способ скрининга по любому из пп. 29-37, где MLKL представляет собой MLKL человека.
39. Способ скрининга по любому из пп. 29-38, который дополнительно включает испытание способности соединения-кандидата предупреждать гибель клеток в результате некроптоза.
40. Способ скрининга по п. 39, где испытание осуществляют в клеточном анализе in vitro.
41. Способ скрининга по п. 40, где клетки представляют собой мышиные фибробласты кожи (MDF) или клетки U937 человека.
42. Способ скрининга по любому из пп. 29-41, где некроптоз стимулируют фактором, выбранным из любого одного или нескольких из следующих: TNF (Т); миметика Smac (S) и общего ингибитора каспаз Q-VD-OPh (Q).
43. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (I):
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC≡C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой -N(H)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3), где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ, N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)RRʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2Rʺ' или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2), где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, алкил, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5; и
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил.
44. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (II):
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
D представляет собой -N(H)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3), где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ,
N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)Rʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2Rʺ' или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой AI;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5; и
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил.
45. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (I):
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC≡C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой
при этом q равняется 1, 2 или 3;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой O, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C3-C7циклоалкил; и
R6 представляет собой группу, определенную в виде -(X4)z-(X5),
где
X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, CN, -NR7R7, -N(H)C(O)R7, -N(H)C(O)OR R7R7N(H)S(O)2R7, N(H)S(O)2NR7R7, -OC(O)R7, OC(O)NR7R7, -C(O)R7, -C(O)NR7R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7R7 или -S(O)2NR7R7; и
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино.
46. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (II):
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
D представляет собой
при этом q равняется 1, 2 или 3;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой A1; где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой O, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2RS и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C6алкил или C3-C7циклоалкил; и
R6 представляет собой группу, определенную в виде -(X4)z-(X5), где
X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, CN, -NR7R7, -N(H)C(O)R7, -N(H)C(O)OR7, -N(H)C(O)NR7R7, N(H)S(O)2R7, N(H)S(O)2NR7R7, -OC(O)R7, OC(O)NR7R7, -C(O)R7, -O)NR7R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7R7 или -S(O)2NR7R7; и
R7 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино, алкокси, арилокси, аралкокси, ариламино, аралкиламино, арил или гетероарил.
47. Способ ингибирования некроптоза у нуждающегося в этом субъекта, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (I):
или его соли, сольвата или физиологически функционального производного,
где:
W представляет собой N или C-R, где R представляет собой водород, галоген или циано;
J представляет собой водород, C1-C4алкил, C1-C4галогеналкил, аралкил, цианоалкил, -(CH2)PC=CH(CH2)tH, -(CH2)PC=C(CH2)tH или C3-C7циклоалкил;
при этом p равняется 1, 2 или 3;
t равняется 0 или 1;
D представляет собой -N(R8)(X);
при этом X представляет собой группу, определенную в виде -(X1)-(X2)q-(X3),
где
X1 представляет собой C(O) или C(S), a q равняется 1, или
X1 представляет собой -C(O) или -S(O)2, a q равняется 0,
X2 представляет собой N(H) или O, и
X3 представляет собой алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, или
алкил, циклоалкил, гетероциклил, алкокси, арилокси, аралкокси, арил, аралкил или гетероарил, замещенный по меньшей мере одной группой, определенной в виде -(X4)z-(X5),
при этом X4 представляет собой C(H)2, где z равняется 0, 1, 2, 3 или 4, а
X5 представляет собой водород, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, циклоалкил, гетероциклил, арил, гетероарил, алкокси, галогеналкокси, гидрокси, арилокси, аралкокси, галоген, -CN, -NR'R', N(H)C(O)Rʺ, N(H)C(O)ORʺ, N(H)C(O)NR'R', N(H)S(O)2Rʺ, ORʺ, OC(O)Rʺ, C(O)Rʺ, SRʺ, -S(O)Rʺ', -S(O)2Rʺ' или -S(O)2NR'R', где
R' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1;
Rʺ представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1, -NR3R4, -S(O)2R1, -S(O)R1 или C(O)R1; и
Rʺ' представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероциклил, -OR1 или -NR3R4;
Q1 представляет собой водород, галоген, C1-C2галогеналкил, C1-C2алкил, C1-C2алкокси или C1-C2галогеналкокси;
Q2 представляет собой A1 или A2;
Q3 представляет собой A1, если Q2 представляет собой A2, и Q3 представляет собой A2, если Q2 представляет собой AI;
где
A1 представляет собой водород, галоген, C1-C3алкил, C1-C3галогеналкил, -OR1, и
A2 представляет собой группу, определенную в виде -(Z)m-(Z1)-(Z2),
где
Z представляет собой CH2, a m равняется 0, 1, 2 или 3, или
Z представляет собой NR2, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой кислород, a m равняется 0 или 1, или
Z представляет собой CH2NR2, a m равняется 0 или 1;
Z1 представляет собой S(O)2, S(O) или C(O); и
Z2 представляет собой C1-C4алкил, циклоалкил, гетероциклил, NR3R4, арил, ариламино, аралкил, аралкокси или гетероарил;
при этом R1 представляет собой водород, алкил, гетероциклил и -NR3R4;
каждый R2, R3 и R4 независимо выбран из водорода, гидрокси, алкокси, арилокси, аралкокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, C1-C4алкила, C3-C7циклоалкила, гетероциклила, -S(O)2R5 и -C(O)R5;
R5 представляет собой C1-C4алкил или C3-C7циклоалкил; и
R8 представляет собой водород или C1-C3алкил.
48. Способ по любому из пп. 43-47, где Q1, Q2 или Q3 представляет собой H2NSO2- или MeSO2CH2-.
49. Способ по любому из пп. 43-48, где у субъекта имеется заболевание, выбранное из группы, состоящей из заболеваний костей, суставов, соединительной ткани и хряща, заболеваний мышечной системы, заболеваний кожи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний системы кровообращения, гематологических и сосудистых заболеваний, заболеваний легких, заболеваний желудочно-кишечного тракта, заболеваний печени, заболеваний поджелудочной железы, болезней обмена веществ, заболеваний почек, вирусных и бактериальных инфекций, тяжелых интоксикаций, дегенеративных заболеваний, связанных с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), нарушений, связанных со старением, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, заболеваний зубов, глазных заболеваний или нарушений, заболеваний слуховых путей, заболеваний, связанных с митохондриями, и рака и метастазирования.
50. Способ по любому из пп. 43-49, где субъект не страдает от пролиферативного нарушения, связанного с избыточным ангиогенезом.
51. Способ по п. 50, где пролиферативное нарушение представляет собой рак.
52. Применение соединения в соответствии со способами по любому из пп. 43-48 в получении лекарственного препарата для ингибирования некроптоза у субъекта.
53. Применение соединения в соответствии со способами по любому из пп. 43-48 для ингибирования некроптоза.
54. Соединение в соответствии со способами по любому из пп. 43-48 для применения в ингибировании некроптоза.
55. Соединение в соответствии со способами по любому из пп. 43-48 в случае применения для ингибирования некроптоза.
56. Соединение, выбранное из группы, состоящей из любого из соединений 5-10 и 12-26:
5 - 2-(4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид;
6 - 3-(3-((4-(3-(2-фтор-5-метилфенил)уреидо)фенил)(метил)амино)фениламино)бензолсульфонамид;
7 - 2-(4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид;
8 - 3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензамид;
9 - N-метил-3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
10 - N,N-диметил-3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)-амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
12 - 3-((4-(метил(4-(1-метил-3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
13 - (3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)фенил)метансульфонамид;
14 - 3-((4-(метил(3-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
15 - 3-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиридин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
16 - N-(4-(метил(2-((3-сульфамоилфенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамид;
17 - 2-(4-(метил(2-((3-сульфамоилфенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-(4-(трифторметокси)фенил)ацетамид;
18 - 2-фтор-5-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензол-сульфонамид;
19 - N,N,2-триметил-5-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензамид;
20 - 3-((4-(Метил(4-(3-(2-метил-4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
21 - 2-метил-5-((4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
22 - 2-метил-N-(4-(метил(2-((3-сульфамоилфенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)пропанамид;
23 - N-(2-метоксиэтил)-3-(4-(метил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-иламино)бензолсульфонамид;
24 - 3-((4-(циклопропил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид;
25 - 1-(4-(метил(2-((3-(метилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-3-(4-(трифторметокси)фенил)мочевина; и
26 - 3-((4-(этил(4-(3-(4-(трифторметокси)фенил)уреидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)бензолсульфонамид.
Наверх