Новые дигидрохинолизиноны для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b - заявка 2016146365 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I)
где
X представляет собой кислород или N-R7;
Y представляет собой CH2 или С(О);
R1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, или С1-6алкокси;
R2 представляет собой водород; галоген; С1-6алкил, который является незамещенным или замещен один или более раз фтором; или С1-6алкокси;
R3 представляет собой C1-6алкил, который является незамещенным или замещен один или более раз фтором; циано; морфолинил; или R8-O-, где R8 представляет собой С1-6алкил, который является незамещенным или замещен один или более раз фтором, С1-6алкокси, С1-6алкилсульфонилом, циано, С3-7циклоалкилом, С1-6алкиламино, диС1-6алкиламино, гидрокси, фенилом, пирролидинилом или тетрагидропиранилом;
R4 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
R5 представляет собой водород; С1-6алкил, который является незамещенным или замещен один или более раз фтором; С1-6алкокси; С3-7циклоалкилом или С3-7циклоалкил-CxH2x-;
R6 представляет собой водород; С1-6алкилсульфонил; гидроксил; 1Н-тетразол-5-ил; С1-6алкил, который является незамещенным или замещен один или более раз фтором, С3-7циклоалкилом, карбоксил-CxH2x-, фенилом, гидрокси, C1-6алкокси, амино, С1-6алкиламино или диС1-6алкиламино;
R7 представляет собой водород или С1-6алкил;
или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен карбоксилом;
или его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры.
2. Соединение формулы I по п. 1, где
X представляет собой кислород или N-R7;
Y представляет собой CH2 или С(О);
R1 представляет собой водород или галоген;
R2 представляет собой водород, галоген или С1-6алкокси;
R3 представляет собой R8-O-, где R8 представляет собой С1-6алкил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен С1-6алкокси, С3-7циклоалкилом или фенилом;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой С1-6алкил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен трифторметилом; или С3-7циклоалкил;
R6 представляет собой водород; С1-6алкил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен фенилом, гидрокси, C1-6алкокси, карбокси, диС1-6алкиламино; гидрокси; 1H-тетразол-5-ил или С1-6алкилсульфонил;
R7 представляет собой водород или С1-6алкил;
или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен карбоксилом;
или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры.
3. Соединение формулы I по п. 2, где
X представляет собой кислород или N-R7;
Y представляет собой CH2 или С(О);
R1 представляет собой водород или хлор;
R2 представляет собой водород, метокси или хлор;
R3 представляет собой R8-O-, где R8 представляет собой метил, этил, пропил, изобутил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен метокси, циклопропилом или фенилом;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой этил, изопропил, трифторметилметил, трет-бутил или циклобутил;
R6 представляет собой водород; метил, этил, пропил, изопропил или изобутил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен фенилом, гидрокси, метокси, карбокси, диметиламино; гидрокси; 1H-тетразол-5-ил или метилсульфонил;
R7 представляет собой водород или метил;
или R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен карбоксилом;
или его фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры или диастереомеры.
4. Соединение формулы I по п. 1, где R1 представляет собой водород.
5. Соединение формулы I по п. 1, где R2 представляет собой С1-6алкокси или галоген.
6. Соединение формулы I по п. 1, где R2 представляет собой метокси или хлор.
7. Соединение формулы I по п. 1, где R3 представляет собой R8-O-, где R8 представляет собой С1-6алкил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен C1-6алкокси или фенилом.
8. Соединение формулы I по п. 1, где R3 представляет собой R8-O-, где R8 представляет собой метил или пропил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен метокси или фенилом.
9. Соединение формулы I по п. 1, где R5 представляет собой С1-6алкил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен фтором; или С3-7циклоалкил.
10. Соединение формулы I по п. 1, где R5 представляет собой этил или изопропил.
11. Соединение формулы I по п. 1, где R6 представляет собой водород; метил, этил, пропил, изопропил или изобутил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен фенилом, гидрокси, метокси, карбокси, диметиламино; гидрокси; 1H-тетразол-5-ил или метилсульфонил.
12. Соединение формулы I по п. 1, где R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, который является незамещенным или один раз или два раза замещен карбоксилом.
13. Соединение по п. 1, где
X представляет собой кислород, NH или N(С1-6алкил);
Y представляет собой CH2 или С(О);
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой С1-6алкокси или галоген;
R3 представляет собой R8-O-,
где R8 представляет собой С1-6алкил, который является незамещенным или один раз замещен фенилом или С1-6алкокси;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой С1-6алкил или С3-7циклоалкил;
R6 представляет собой С1-6алкилсульфонил; 1Н-тетразол-5-ил; C1-6алкил, который является незамещенным или один раз замещен С1-6алкокси;
или его фармацевтически приемлемые соли или энантиомеры.
14. Соединение по п. 1, где
X представляет собой кислород, NH или N(CH3);
Y представляет собой CH2 или С(О);
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой метокси или хлор;
R3 представляет собой R8-O-,
где R8 представляет собой метил, этил, пропил или изобутил, который является незамещенным или один раз замещен фенилом или метокси;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой этил, изопропил, трет-бутил или циклобутил;
R6 представляет собой метилсульфонил; 1Н-тетразол-5-ил; метил; или изопропил, который замещен один раз метокси;
или его фармацевтически приемлемые соли или энантиомеры.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
N-бензил-9-бензилокси-6-этил-10-метокси-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-6-этил-10-метокси-N-метил-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-6-этил-10-метокси-N-(2-метокси-1-метил-этил)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-6-этил-10-метокси-N-метилсульфонил-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-6-этил-10-метокси-2-оксо-N-пропил-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-6-этил-N-(2-гидроксиэтил)-10-метокси-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-6-этил-N-(2-гидрокси-1-метил-этил)-10-метокси-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-N-[2-(диметиламино)этил]-6-этил-10-метокси-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-6-этил-10-метокси-2-оксо-N-втор-бутил-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-6-этил-10-метокси-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбогидроксамовая кислота;
9-бензилокси-N-[2-(диметиламино)-1-метил-этил]-6-этил-10-метокси-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-бензилокси-6-этил-10-метокси-N-(2-метоксиэтил)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
4-[6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбонил]морфолин-2-карбоновая кислота;
6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
N-бензил-6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
6-этил-10-метокси-N-(2-метокси-1-метил-этил)-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-этокси-6-этил-10-метокси-N-(2-метокси-1-метил-этил)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
6-этил-9-изобутокси-10-метокси-N-(2-метокси-1-метил-этил)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-(циклопропилметокси)-6-этил-10-метокси-N-(2-метокси-1-метил-этил)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
6-этил-3-(гидроксиметил)-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-2-он;
4-[[6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-ил]метил]морфолин-3-карбоновая кислота;
1-[[6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-ил]метил]пиперидин-2-карбоновая кислота;
1-[[6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-ил]метил]пирролидин-2-карбоновая кислота;
6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-3-(1-пиперидилметил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-2-он;
6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-3-(пирролидин-1-илметил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-2-он;
6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-3-(морфолинометил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-2-он;
6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-3-(метиламинометил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-2-он;
3-[(диметиламино)метил]-6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-2-он;
6-этил-10-метокси-3-(метоксиметил)-9-(3-метоксипропокси)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-2-он;
6-циклобутил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
(6R)-6-этил-9,10-диметокси-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
6-трет-бутил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
6-циклобутил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
11-хлор-6-изопропил-9-(2-метоксиэтокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9,10-диметокси-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
6-изопропил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
10-хлор-6-изопропил-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
(+)-10-хлор-6-изопропил-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
16. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
9-бензилокси-6-этил-10-метокси-N-метилсульфонил-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
9-этокси-6-этил-10-метокси-N-(2-метокси-1-метил-этил)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
6-этил-9-изобутокси-10-метокси-N-(2-метокси-1-метил-этил)-2-оксо-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
3-[(диметиламино)метил]-6-этил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-2-он;
6-этил-10-метокси-3-(метоксиметил)-9-(3-метоксипропокси)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-2-он;
6-трет-бутил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
6-циклобутил-10-метокси-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
10-хлор-6-изопропил-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
(+)-10-хлор-6-изопропил-9-(3-метоксипропокси)-2-оксо-N-(1Н-тетразол-5-ил)-6,7-дигидробензо[а]хинолизин-3-карбоксамид;
и их фармацевтически приемлемые соли.
17. Соединение по любому из пп. 1-16 для применения в качестве терапевтически активного вещества.
18. Соединение по любому из пп. 1-16 для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-16 и терапевтически инертный носитель.
20. Применение соединения по любому из пп. 1-16 для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
21. Применение соединения по любому из пп. 1-16 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекции ВГВ.
22. Применение соединения по любому из пп. 1-16 для ингибирования продукции или секреции HBsAg.
23. Способ лечения или профилактики инфекции ВГВ, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп. 1-16.
Наверх