Улучшенные полиэтилениминовые полиэтиленгликолевые векторы - заявка 2016146389 на патент на изобретение в РФ

1. Полиплекс двухцепочечной РНК (дцРНК) и полимерного конъюгата, при этом указанный полимерный конъюгат состоит из линейного полиэтиленимина (LPEI), ковалентно связанного с одним или более фрагментами полиэтиленгликоля (PEG), каждый PEG-фрагмент конъюгирован посредством линкера с нацеливающимся фрагментом, способным к связыванию с раковым антигеном при условии, что нацеливающийся фрагмент не представляет собой EGF мыши или пептид согласно последовательности YHWYGYTPQNVI (GE11) (SEQ ID №: 1).
2. Полиплекс по п. 1, отличающийся тем, что дцРНК представляет собой двухцепочечную РНК полиинозиновой-полицитидиловой кислоты (poly I:C), указанный полимерный конъюгат состоит из LPEI, ковалентно связанного с одним PEG-фрагментом (LPEI-PEG 1:1) или тремя PEG-фрагментами (LPEI-PEG 1:3), и указанный раковый антиген представляет собой рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) или простатический специфический мембранный антиген (PSMA).
3. Полиплекс по п. 1, отличающийся тем, что каждый из указанных одного или более PEG-фрагментов независимо образует -NH-CO- связь с указанным LPEI и связь, выбранную из -NH-СО-, -CO-NH-, -S-C-, -S-S-, -О-СО- или -CO-O-, с указанным линкером.
4. Полиплекс по п. 3, отличающийся тем, что каждый из указанных одного или более PEG-фрагментов образует -NH-CO- связи с указанным LPEI и указанным линкером.
5. Полиплекс по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанный линкер образует -S-S-, NH-CO-, -CO-NH-, -S-C-, О-СО-, -СО-О- или мочевинную (-NH-CO-NH) связь с указанным нацеливающимся фрагментом.
6. Полиплекс по п. 5, отличающийся тем, что указанный линкер выбран из -CO-R2-Rx-R3 или пептидного фрагмента, состоящего из от 3 до 7 аминокислотных остатков, где
R2 выбран из (С18)алкилена, (С28)алкенилена, (С28)алкинилена, (С610)арилендиила или гетероарилендиила;
Rx отсутствует или представляет собой -S-;
R3 отсутствует или представлен согласно формуле
,
R4 выбран из (С18)алкилена, (С28)алкенилена, (С28)алкинилена, (С18) алкилен-(С38)циклоалкилена, (С28)алкенилен-(С38)циклоалкилена, (С28) алкинилен-(С38)циклоалкилена, (С610)арилендиила, гетероарилендиила, (С18) алкилен-(С610)арилендиила или (С18)алкиленгетероарилендиила;
при этом каждый из указанных (С18)алкилена, (С28)алкенилена или (С28) алкинилена необязательно замещен одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, -COR5, -COOR5, -OCOOR5, - OCON(R5)2, -CN, -NO2, -SR5, -OR5, -N(R5)2, -CON(R5)2, -SO2R5, -SO3H, -S(=O)R5, (С610)арила, (С14)алкилен-(С610)арила, гетероарила или (C1-C4)алкиленгетероарила, и дополнительно необязательно прерван одним или более одинаковыми или различными гетероатомами, выбранными из S, О или N, и/или по меньшей мере одной группой, каждая из которых независимо выбрана из -NH-CO-, -CO-NH-, -N(R5)-, -N(C6-C10арил)-, (С610)арилендиила или гетероарилендиила; и
R5 представляет собой Н или (С18)алкил.
7. Полиплекс по п. 6, отличающийся тем, что R2 выбран из (С18)алкилена, предпочтительно (С14)алкилена, необязательно замещенного одной или более группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, -СОН, -СООН, -ОСООН, -OCONH2, -CN, -NO2, -SH, -ОН, -NH2, -CONH2, -SO2H, -SO3H, -S(=O)H, (С610)арила, (С14)алкилен-(С610)арила, гетероарила или (С14)алкиленгетероарила, а также необязательно прерванного одним или более одинаковыми или различными гетероатомами, выбранными из S, О или N, и/или по меньшей мере одной группой, каждая из которых независимо выбрана из -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-, -N(С18алкил)-, -N(С610арил)-, (С610)арилендиила или гетероариледиила.
8. Полиплекс по п. 7, отличающийся тем, что R2 выбран из (С18)алкилена, предпочтительно (С14)алкилена.
9. Полиплекс по п. 6, отличающийся тем, что Rx представляет собой -S-.
10. Полиплекс по п. 6, отличающийся тем, что R3 отсутствует или представляет собой
, где
R4 представляет собой (С18)алкилен-(С38)циклоалкилен, предпочтительно (С14)алкилен-(С56)циклоалкилен.
11. Полиплекс по любому из пп. 6-10, отличающийся тем, что
R2 представляет собой -СН2-СН2-;
Rx представляет собой -S-; и
R3 отсутствует или представляет собой , при этом R4 представляет собой .
12. Полиплекс по п. 6, отличающийся тем, что указанный пептидный фрагмент представляет собой -(NH-(CH2)7-CO)-Phe-Gly-Trp-Trp-Gly-Cys- (SEQ ID №: 2) или -(NH-(CH2)7-CO)-Phe-Phe-(NH-CH2-CH(NH2)-CO)-Asp-Cys- (SEQ ID №: 3), связанный через свою меркаптогруппу с указанным нацеливающимся фрагментом.
13. Полиплекс по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что полимерный конъюгат представляет собой диконъюгат согласно формуле (i)-(viii), связанный с указанным нацеливающимся фрагментом/фрагментами:
где R6 представляет собой
; или
,
где R7 представляет собой .
14. Полиплекс по п. 13, отличающийся тем, что
(а) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой HER2 аффитело, и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(i), и HER2 аффитело связано через его меркаптогруппу;
(b) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой HER2 аффитело, и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(v), и HER2 аффитело связано через его меркаптогруппу;
(c) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой EGFR аффитело, и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(i), и EGFR аффитело связано через его меркаптогруппу;
(d) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой EGFR аффитело, и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(v), и EGFR аффитело связано через его меркаптогруппу;
(e) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой hEGF, и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(ii), причем hEGF связан через его аминогруппу;
(f) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой hEGF, и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(vi), причем hEGF связан через его аминогруппу;
(g) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой НООС(СН2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO- (DUPA-остаток), и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(iii);
(h) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой НООС(СН2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO- (DUPA-остаток), и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(vii);
(i) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой НООС(СН2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO- (DUPA-остаток), и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(iv); или
(j) указанный нацеливающийся фрагмент представляет собой НООС(СН2)2-CH(COOH)-NH-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO- (DUPA-остаток), и указанный полимерный конъюгат представлен согласно формуле 13(viii).
15. Полиплекс по п. 14, отличающийся тем, что указанному EGFR аффителу соответствует аминокислотная последовательность, представленная в SEQ ID №: 4, и указанному HER2 аффителу соответствует аминокислотная последовательность, представленная в SEQ ID №: 5.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и полиплекс по любому из пп. 1-15.
17. Полиплекс по любому из пп. 2-15 или фармацевтическая композиция по п. 16 для применения для лечения рака, выбранного из рака, характеризующегося клетками, гиперэкспрессирующими EGFR, рака, характеризующегося клетками, гиперэкспрессирующими HER2, и раком предстательной железы.
18. Полиплекс по п. 17, отличающийся тем, что указанный рак, характеризующийся клетками, гиперэкспрессирующими EGFR, выбран из немелкоклеточной легочной карциномы, рака молочной железы, глиобластомы, плоскоклеточного рака головы и шеи, колоректального рака, аденокарциномы, рака яичников, рака мочевого пузыря или рака предстательной железы и их метастаз.
19. Полиплекс по п. 18, отличающийся тем, что указанный полиплекс определен в п. 14(c), 14(d), 14(e) или 14(f).
20. Полиплекс по п. 17, отличающийся тем, что указанный рак, характеризующийся клетками, гиперэкспрессирующими HER2, выбран из рака молочной железы, рака яичников, рака желудка и агрессивных форм рака матки, таких как серозная эндометриальная карцинома матки.
21. Полиплекс по п. 20, отличающийся тем, что указанный рак, характеризующийся клетками, гиперэкспрессирующими HER2, представляет собой рак, резистентный к Герцептину/трастузумабу.
22. Полиплекс по п. 20 или 21, отличающийся тем, что указанный полиплекс определен в п. 14(a), (b), (е) или (f).
23. Полиплекс по п. 17, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак предстательной железы, и указанный полиплекс определен в п. 14(g), (h), (i) или (j).
24. Способ для лечения рака, выбранного из группы, состоящей из рака, характеризующегося клетками, гиперэкспрессирующими EGFR, рака, характеризующегося клетками, гиперэкспрессирующими HER2, и рака предстательной железы, указанный способ, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, полиплекса согласно любому из пп. 2-15.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и полиплекс по любому из пп. 2-15 для лечения рака, выбранного из рака, характеризующегося клетками, гиперэкспрессирующими EGFR, рака, характеризующегося клетками, гиперэкспрессирующими HER2, и рака предстательной железы.
26. Полиплекс по любому из пп. 17-23, способ по п. 24 или фармацевтическая композиция по п. 25 для применения в комбинации с иммунными клетками.
27. Полиплекс, способ или фармацевтическая композиция по п. 26, отличающиеся тем, что указанные иммунные клетки представляют собой проникающие в опухоль Т-клетки (T-TIL), сконструированные опухолевоспецифичные Т-клетки или мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК).
Наверх