Способы лечения воспалительного заболевания кишечника - заявка 2016147569 на патент на изобретение в РФ

1. Способ лечения или управления течением воспалительного заболевания кишечника (IBD) у пациента, страдающего IBD, который включает:
(a) введение пациенту начальной дозы антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7;
(b) анализ уровня С-реактивного белка (CRP) у пациента; и
(c) если уровень CRP выше нормальных уровней CRP, то в этом случае введение пациенту последующей дозы, превышающей начальную дозу или равной начальной дозе, или, если уровень CRP ниже нормальных уровней CRP, то в этом случае введение пациенту последующей дозы, равной начальной дозе или меньшей начальной дозы.
2. Способ лечения или управления течением воспалительного заболевания кишечника (IBD) у пациента, страдающего IBD, который включает:
(а) анализ уровня CRP у пациента; и
(b) если уровень CRP выше порогового уровня CRP, то в этом случае введение пациенту начальной дозы антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7.
3. Способ по п. 1, в котором нормальные уровни CRP составляют примерно 0.1 мг/л, 0.2 мг/л, 0.3 мг/л, 0.4 мг/л, 0.5 мг/л, 0.6 мг/л, 0.7 мг/л, 0.8 мг/л, 0.9 мг/л или 1.0 мг/л.
4. Способ по п. 2, в котором пороговый уровень CRP составляет более 0.5 мг/л, более 1.0 мг/л, более 1.5 мг/л, более 2.0 мг/л, более 2.5 мг/л, более 3.0 мг/л, более 3.5 мг/л, более 4.0 мг/л, более 4.5 мг/л или более 5.0 мг/л.
5. Способ по пп. 2 и 4, в котором пороговый уровень CRP составляет 3.0 мг/л.
6. Способ по п. 2, который также включает:
(c) анализ уровня CRP у пациента после указанной стадии введения; и
(d) если уровень CRP выше нормальных уровней CRP, то в этом случае введение пациенту последующей дозы, превышающей начальную дозу или равной начальной дозе, или, если уровень CRP ниже нормальных уровней CRP, то в этом случае введение пациенту последующей дозы, равной начальной дозе или меньшей начальной дозы.
7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором начальная доза составляет по меньшей мере 10 мг/день, по меньшей мере 20 мг/день, по меньшей мере 30 мг/день, по меньшей мере 40 мг/день, по меньшей мере 50 мг/день, по меньшей мере 60 мг/день, по меньшей мере 70 мг/день, по меньшей мере 80 мг/день или по меньшей мере 90 мг/день.
8. Способ по любому из пп. 1-6, в котором начальная доза составляет 10 мг/день, 40 мг/день, 80 мг/день или 160 мг/день.
9. Способ по любому из пп. 1-8, в котором, если уровни CRP превышают нормальные уровни, то последующая доза по меньшей мере примерно на 10 мг/день, по меньшей мере примерно на 20 мг/день, по меньшей мере примерно на 30 мг/день, по меньшей мере примерно на 40 мг/день, по меньшей мере примерно на 50 мг/день, по меньшей мере примерно на 60 мг/день, по меньшей мере примерно на 70 мг/день, по меньшей мере примерно на 80 мг/день, по меньшей мере примерно на 90 мг/день, по меньшей мере примерно на 100 мг/день, по меньшей мере примерно на 110 мг/день, по меньшей мере примерно на 120 мг/день, по меньшей мере примерно на 130 мг/день, по меньшей мере примерно на 140 мг/день, по меньшей мере примерно на 150 мг/день или по меньшей мере примерно на 160 мг/день больше, чем начальная доза.
10. Способ по любому из пп. 1-8, в котором, если уровни CRP ниже нормальных уровней, то последующая доза по меньшей мере примерно на 10 мг/день, по меньшей мере примерно на 20 мг/день, по меньшей мере примерно на 30 мг/день, по меньшей мере примерно на 40 мг/день, по меньшей мере примерно на 50 мг/день, по меньшей мере примерно на 60 мг/день, по меньшей мере примерно на 70 мг/день или по меньшей мере примерно на 80 мг/день меньше начальной дозы.
11. Способ по любому из пп. 1-8, в котором начальная доза составляет между примерно 10 мг/день и 100 мг/день, а последующая доза составляет между примерно 30 мг/день и 200 мг/день.
12. Способ по любому из пп. 2-11, который также включает:
(с) анализ уровня CRP у пациента после указанной стадии введения; и
(d) если уровень CRP после указанной стадии введения ниже, чем уровень CRP перед указанной стадией введения, то в этом случае введение пациенту последующей дозы, которая равна начальной дозе или меньше начальной дозы, или, если уровень CRP является неизменным или повышенным после указанной стадии введения по сравнению с уровнем CRP перед указанной стадией введения, то в этом случае введение пациенту последующей дозы, которая является такой же, как начальная доза, или выше начальной дозы, или прекращение лечения.
13. Способ по п. 12, в котором, если пациент находится в клинической ремиссии и уровень CRP остается неизменным или повышенным после указанной стадии введения по сравнению с уровнем CRP перед указанной стадией введения, то в этом случае прекращение лечения.
14. Способ по п. 12, в котором, если уровни CRP являются пониженными по меньшей мере на 10%, по меньшей мере на 20%, по меньшей мере на 30%, по меньшей мере на 40%, по меньшей мере на 50% или по меньшей мере на 70% после указанной стадии введения по сравнению с уровнем CRP перед указанной стадией введения, то в этом случае введение пациенту последующей дозы, которая равна начальной дозе или меньшей начальной дозы.
15. Способ по п. 12, в котором пониженный уровень CRP указывает на то, что пациент отвечает на лечение.
16. Способ по п. 15, в котором на ответ пациента на лечение указывает снижение индекса CDAI по меньшей мере на 70 баллов по сравнению с начальным значением, снижение индекса SES-CD по меньшей мере на 4 балла по сравнению с начальным значением или снижение оценки по шкале PRO-2 по меньшей мере на 4 балла по сравнению с начальным значением.
17. Способ по п. 12, в котором снижение уровня CRP показывает, что пациент находится в состоянии ремиссии.
18. Способ по п. 17, в котором признаком ремиссии является индекс CDAI<150, индекс SES-CD≤2 баллов или оценка по шкале PRO-2≤8 баллов.
19. Способ по любому из пп. 1-18, в котором IBD означает болезнь Крона (CD) или язвенный колит (UC).
20. Способ по любому из пп. 1-18, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 вводят перорально пациенту, страдающему IBD.
21. Способ по любому из пп. 1-18, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 нацелен на область, включающую нуклеотиды 108-128 человеческого SMAD7 (SEQ ID NO: 2).
22. Способ по любому из пп. 1-18, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 нацелен на нуклеотиды 403, 233, 294, 295, 296, 298, 299 или 533 человеческого SMAD7 (SEQ ID NO: 2).
23. Способ по любому из пп. 1-18, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 3 (5'-GTCGCCCCTTCTCCCCGCAGC-3').
24. Способ по любому из пп. 1-18, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 представляет собой фосфоротиоат антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащий следующую последовательность: 5'-GTXGCCCCTTCTCCCXGCAG-3' (SEQ ID NO: 4), где X обозначает 5-метил-2'-дезоксицитидин и межнуклеозидные связи представляют собой фосфоротиоатные связи.
25. Способ по любому из пп. 1-18, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 представляет собой фосфоротиоат антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, содержащий следующую последовательность: 5'-GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC-3' (SEQ ID NO: 1), где X обозначает 5-метил-2'-дезоксицитидин и межнуклеозидные связи представляют собой фосфоротиоатные связи.
26. Способ по любому из пп. 1-18, в котором антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 представляет собой антисмысловой олигонуклеотид с регистрационным номером в журнале Chemical Abstracts (CAS RN) 1443994-98-6 или CAS RN 1443994-46-4.
27. Способ лечения или управления течением воспалительного заболевания кишечника (IBD) у пациента, страдающего IBD, включающий введение пациенту комбинации агентов, содержащих антисмысловой олигонуклеотид к SMAD7 и один или более дополнительных терапевтических агента, при этом агенты вводят в терапевтически эффективном количестве и комбинация не состоит из (а) монгерсена и месаламина, (b) монгерсена и будесонида, (с) монгерсена, месаламина и будесонида, (d) монгерсена и вводимого системно кортикостероида.
28. Способ по п. 27, в котором один или более дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из аминосалицилата, антибиотика, стероида, агента против воспалительного цитокина и иммуномодулятора.
29. Способ по п. 27 или 28, в котором пациент устойчив к IBD терапии.
30. Способ по п. 27 или 28, в котором пациент является стероид-резистентным.
31. Способ по любому из пп. 27-30, в котором (а) количество вводимого антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7 ниже, чем терапевтически эффективное количество антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, который вводят в качестве монотерапии, или (b) количество одного или более вводимых дополнительных агентов ниже, чем терапевтически эффективное количество одного или более дополнительных агентов, которые вводят в качестве монотерапии.
32. Способ по любому из пп. 27-30, в котором одну дозу, выбранную из терапевтически эффективной дозы антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7, индивидуально, или из терапевтически эффективной дозы одного или более дополнительных терапевтических агентов, индивидуально, вводят пациенту в первый период времени перед введением другого агента, т.е. антисмыслового олигонуклеотида к SMAD7 или одного или более дополнительных терапевтических агентов.
Наверх