Дейтрированные гетероциклические соединения и их применение в качестве средств визуализации - заявка 2016147742 на патент на изобретение в РФ

1. Дейтерированное соединение формулы (I) или формулы (V):
или его соль, где:
R1 представляет собой фенил, нафтил, 6-членный гетероарил, 9- или 10-членный бициклический гетероциклил, 12-13 членный трициклический карбоциклил, или 12-13 членный трициклический гетероциклил, где R1 возможно замещен одной или более группами Ra, где R1 присоединен к остатку соединения формулы (I) в любом допустимом для синтеза положении;
А отсутствует или представляет собой С1-4алкилен, С3-6циклоалкилен, С2-4алкенилен, или С2-4алкинилен;
R2 представляет собой 6-, 9-, или 10-членный карбоциклил или 5-, 6-, 9-, или 10-членный гетероциклил, где указанный карбоциклил и гетероциклил возможно замещен одной или более группами Rb, где R2 присоединен к остатку соединения формулы (I) в любом допустимом для синтеза положении;
каждый Х1017 независимо представляет собой СН или N;
X18 представляет собой СН, N, О, или S; и
Х19 представляет собой СН, С, или N;
каждая независимо отсутствует или образует двойную связь, при условии что только одна образует двойную связь;
каждый Ra независимо выбран из оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rc, карбоциклила, гетероциклила, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -O-C(O)-O-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -O-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-ORv, -N(Rv)-C(O)-N(Rv)2, -N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, -N(Rv)-S(O)-N(Rv)2, и -N(Rv)-S(O)2-N(Rv)2, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rc, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -NO2, -N(Rv)2, -CN, -C(O)-N(Rv)2, -S(O)-N(Rv)2, -S(O)2-N(Rv)2, -O-Rv, -S-Rv, -O-C(O)-Rv, -C(O)-Rv, -C(O)-O-Rv, -S(O)-Rv, -S(O)2-Rv, -C(O)-N(Rv) 2,-N(Rv)-C(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)-Rv, -N(Rv)-S(O)2-Rv, C2-C6алкенила, Ray, и C1-6алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Rb независимо выбран из оксо, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, галогена, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -S(O)-N(Rw)2, -S(O)2-N(Rw)2, -O-Rw, -S-Rw, -O-C(O)-Rw, -O-C(O)-O-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -S(O)-Rw, -S(O)2-Rw, -O-C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-ORw, -N(Rw)-C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)2-Rw, -N(Rw)-S(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-S(O)2-N(Rw)2, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -S(O)-N(Rw)2, -S(O)2-N(Rw)2, -O-Rw, -S-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -S(O)-Rw, -S(O)2-Rw, -C(O)-N(Rw)2, -N(Rw)-C(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)-Rw, -N(Rw)-S(O)2-Rw, C2-C6 алкенила, Ry, и С1-6алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Rc независимо выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклил, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, и С1-6алкокси;
каждый Rd независимо выбран из водорода, галогена, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклил, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, гидрокси, и C1-6алкокси;
каждый Rv независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклил, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, циано, нитро, галогена, -N(Rax)2, -ORax, С26 алкенила, Ray, и С16 алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена; или два Rv взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена и С1-3алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Rw независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, циано, нитро, галогена, -N(Rx)2, -ORx, С26 алкенила, Ry, и С16 алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена; или два Rw, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из окср, галогена и С1-3алкила, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо и галогена;
каждый Rx независимо выбран из водорода и С1-6алкила;
каждый Rax независимо выбран из водорода и С1-6алкила;
каждый Ry представляет собой арил, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, -O-S(O)2-Rz, -OSi(Rz)3, и -О-(гетероциклила);
каждый Ray представляет собой арил, который возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из галогена, гидроксила, циано, нитро, амино, -O-S(O)2-Raz, -OSi(Raz)3, и -О-(гетероциклила);
каждый Rz независимо выбран из С1-6алкила и арила;
каждый Raz независимо выбран из С1-6алкила и арила;
каждый m представляет собой 1, 2, 3, 4, или 5; и
каждый n представляет собой 1, 2, 3, 4, или 5;
где соединение формулы (I) и формулы (V) возможно содержит один или более визуализирующих изотопов;
где один или более атомов углерода соединения формулы (I) и формулы (V) является дейтерированным; и
где соединение формулы (V) является замещенным одной или более группами Ra.
2. Дейтерированное соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (I) или его соль.
3. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо.
4. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
где:
X1, Х2, Х3, и Х4 каждый независимо представляет собой СН или N; и
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
5. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой 9-или 10-членное бициклическое гетероарильное кольцо.
6. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
где:
Х5, Х6, Х7, и Х8 каждый независимо представляет собой СН или N;
Х9 представляет собой СН2, NH, О, или S; и
Y1 представляет собой СН, или N;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
7. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
где:
Х5, Х6, Х7, и Х8 каждый независимо представляет собой СН или N; и
Х9 представляет собой СН2, NH, О, или S;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
8. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
где:
Х8 представляет собой СН или N; и
Х9 представляет собой СН2, NH, О, или S;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
9. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
где:
Х2027 каждый независимо представляет собой СН или N;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
10. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
or
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
11. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
где:
каждый Х1017 независимо представляет собой СН или N; и
X18 представляет собой СН2, NH, О, или S;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
12. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
где:
каждый Х1017 независимо представляет собой СН или N;
Х18 представляет собой СН или N; и
Х19 представляет собой СН или N;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
13. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
где:
каждый Х1417 независимо представляет собой СН или N;
Х18 представляет собой СН или N; и
X19 представляет собой СН или N;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
14. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
и возможно замещен одной или более группами Ra.
15. Дейтерированное соединение по п. 2, где R1 представляет собой:
где:
каждый Х3037 независимо представляет собой СН или N; и
Х38 представляет собой СН2, NH, О, или S;
где R1 возможно замещен одной или более группами Ra.
16. Дейтерированное соединение по п. 2, где А отсутствует.
17. Дейтерированное соединение по п. 2, где А представляет собой этинил.
18. Дейтерированное соединение по п. 2, где R2 представляет собой 6-членный карбоциклил, который возможно замещен одной или более группами Rb.
19. Дейтерированное соединение по п. 1, которое представляет собой соединение формулы (V), или его соль.
20. Дейтерированное соединение по п. 19, которое представляет собой соединение формулы (Va):
или его соль, где соединение формулы (Va) является замещенным одной или более группами Ra.
21. Дейтерированное соединение по п. 1, где соединение содержит визуализирующий изотоп.
22. Дейтерированное соединение по п. 1, где визуализирующий изотоп представляет собой 18F.
23. Дейтерированное соединение по п. 1, обладающее формулой (Ia):
или его соль, где:
R2 представляет собой 6-членный карбоциклил или 5- или 6-членный гетероциклил, где указанный карбоциклил и гетероциклил возможно замещен одной или более группами Rb;
каждый Rb независимо выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -N(Rw)2, -CN, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, и -C(O)-O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-C(O)-Rw.
24. Дейтерированное соединение по п. 1, обладающее формулой (Ib):
или его соль, где:
Rb является дейтерированным и выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, и -C(O)-O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -O-Rw, -О-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-C(O)-Rw; и
Rb содержит один или более визуализирующих изотопов.
25. Дейтерированное соединение по п. 1, обладающее формулой (Ic):
или его соль, где:
Rb является дейтерированным и выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, и -C(O)-O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -O-Rw, -О-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-C(O)-Rw; и
Rb содержит один или более визуализирующих изотопов.
26. Дейтерированное соединение по п. 1, обладающее формулой (Id):
или его соль, где:
Rb является дейтерированным и выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила, гетероциклила, -N(Rw)2, -C(O)-N(Rw)2, -O-Rw, -O-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, и -C(O)-O-Rw, где любой из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, -(O-CH2-CH2)m-Rd, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из оксо, галогена, -O-Rw, -О-C(O)-Rw, -C(O)-Rw, -C(O)-O-Rw, -C(O)-N(Rw)2, и -N(Rw)-C(O)-Rw; и
Rb содержит один или более визуализирующих изотопов.
27. Дейтерированное соединение по п. 1, где каждый Ra независимо выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, и -O-Rv; и
каждый Rv независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами независимо выбранными из -ORax.
28. Дейтерированное соединение по п. 1, где каждый Rb независимо выбран из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, и -O-Rw, где любой из C1-6алкила, С2-6алкенила, и С2-6алкинила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из -O-Rw; и
каждый Rw независимо выбран из водорода, С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклил, где каждый из С1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, карбоциклила и гетероциклила возможно замещен одной или более группами, независимо выбранными из -ORx;
где по меньшей мере один Rb является дейтерированным и содержит один или более визуализирующих изотопов.
29. Дейтерированное соединение по п. 1, которое содержит атом углерода, который является как дейтерированным, так и ковалентно присоединенным к визуализирующему изотопу.
30. Дейтерированное соединение по п. 1, где Rb представляет собой -CH2-*CD2-18F, где углерод, помеченный * является дейтерированным.
31. Дейтерированное соединение по п. 1, где Rb представляет собой -CH2-*CD2-18F, где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500.
32. Дейтерированное соединение по п. 1, где Rb представляет собой -СН2- CH2-O-*CD2-*CD2-18F, где каждый атом углерода, помеченный * является дейтерированным.
33. Дейтерированное соединение по п. 1, где Rb представляет собой -СН2- CH2-O-*CD2-*CD2-18F, где каждый атом углерода, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500.
34. Дейтерированное соединение по п. 1, обладающее формулой (Ie):
где углерод, помеченный *, обладает фактором обогащения изотопом дейтерия по меньшей мере 3500.
35. Дейтерированное соединение по п. 1, которое представляет собой соединение:
или его соль.
36. Дейтерированное соединение по п. 1, которое выбрано из:
и
и их солей.
37. Фармацевтическую композицию, содержащую дейтерированное соединение, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый растворитель или носитель.
38. Способ детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животных содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения.
39. Способ по п. 38, где детекцию производят посредством визуализации в гамма лучах.
40. Способ детекции заболевания нервной системы связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, который связан с отложениями амилоида и/или агрегатами белка tau.
41. Способ детекции болезни Альцгеймера связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения связанного с отложениями амилоида и/или агрегатами белка tau.
42. Способ детекции Болезни Альцгеймера, связанной с агрегированием белка tau содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемую соль, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения связанного с агрегатами белка tau.
43. Дейтерированное соединение, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в медицинской диагностике или лечении.
44. Дейтерированное соединение, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек.
45. Дейтерированное соединение, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в детекции заболевания нервной системы.
46. Дейтерированное соединение, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в детекции болезни Альцгеймера.
47. Применение дейтерированного соединения, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для детекции нейрофибриллярных клубков и/или сенильных бляшек у животных.
48. Применение дейтерированного соединения, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для детекции заболевания нервной системы у животных.
49. Применение дейтерированного соединения, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для детекции болезни Альцгеймера у животных.
50. Способ детекции прогрессирующего супрануклеарного паралича, связанного с амилоидными бляшками и/или агрегацией белка tau у животных, содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемой соли, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, связанного с отложениями амилоида и/или агрегатами белка tau.
51. Способ детекции прогрессирующего супрануклеарного паралича связанного с агрегацией белка tau, содержащий введение дейтерированного соединения, содержащего визуализирующий изотоп, как описано в любом из пп. 1-36, или его фармацевтически приемлемой соли, животному, и измерение радиоактивного сигнала указанного соединения, связанного с агрегатами белка tau.
Наверх