Конъюгаты пептидных лигандов селектина и icam/vcam - заявка 2016148469 на патент на изобретение в РФ

1. Конъюгат пептидов, содержащий гликозаминогликан и от приблизительно 3 до приблизительно 50 пептидных лигандов, причем указанные пептидные лиганды связываются с селектином, ICAM и/или VCAM.
2. Конъюгат пептидов по п. 1, дополнительно содержащий (С2-18)-алкильную цепь, присоединенный к указанному гликозаминогликану.
3. Конъюгат пептидов по п. 1, отличающийся тем, что указанный гликозаминогликан представляет собой декстран, декстрансульфат, хондроитин, хондроитина сульфат, дерматан, дерматансульфат, гепарансульфат, гепарин, кератин, кератансульфат или гиалуроновую кислоту.
4. Конъюгат пептидов по п. 1, отличающийся тем, что указанные пептидные лиганды ковалентно присоединены к указанному гликозаминогликану посредством линкера.
5. Конъюгат пептидов по п. 1, отличающийся тем, что указанный линкер представляет собой гидразид N-[β-малеимидопропионовой кислоты] (ВМРН), 3-(2-пиридилдитио)пропионил гидразид (PDPH) или пептид GSG.
6. Конъюгат пептидов по п. 1, отличающийся тем, что конъюгат EC-SEAL содержит от приблизительно 5 до приблизительно 40 пептидов.
7. Конъюгат пептидов по п. 1, отличающийся тем, что указанный пептидный лиганд содержит аминокислотную последовательность, которая выбрана из:
i) IELLQAR (SEQ ID NO: 1); IELLQARGSC (SEQ ID NO: 2); IDLMQAR (SEQ ID NO: 3); IDLMQARGSC (SEQ ID NO: 4); QITWAQLWNMMK (SEQ ID NO: 5); QITWAQLWNMMKGSC (SEQ ID NO: 6), NAFKILVVITFGEK (SEQ ID NO: 7); NAFKILVVITFGEKGSC (SEQ ID NO: 8); ITDGEA (SEQ ID NO: 9); ITDGEAGSC (SEQ ID NO: 10); DGEATD (SEQ ID NO: 11); или DGEATDGSC (SEQ ID NO: 12); или
ii) пептидного лиганда содержащего последовательность, которая по меньшей мере приблизительно на 80% идентична аминокислотной последовательности согласно i), и способного связываться с селектином, ICAM и/или VCAM.
8. Конъюгат пептидов по п. 1, содержащий от приблизительно 5 до приблизительно 40 пептидных лигандов, способных к связыванию с селектином.
9. Конъюгат пептидов по п. 1, содержащий от приблизительно 5 до приблизительно 40 пептидных лигандов, способных к связыванию с ICAM и/или VCAM.
10. Конъюгат пептидов по п. 1, содержащий от приблизительно 5 до приблизительно 20 пептидных лигандов, способных к связыванию с селектином, и от приблизительно 5 до приблизительно 20 пептидных лигандов, способных к связыванию с ICAM и/или VCAM.
11. Конъюгат пептидов, содержащий дерматан сульфат или хондроитин сульфат и от приблизительно 3 до приблизительно 25 пептидных лигандов, причем указанные пептидные лиганды связываются с селектином, ICAM и/или VCAM.
12. Конъюгат пептидов, содержащий дерматан сульфат и приблизительно 10, 15, 20 или 30 пептидных лигандов, причем указанные пептидные лиганды связываются с селектином, ICAM и/или VCAM.
13. Конъюгат пептидов, содержащий дерматан сульфат и приблизительно 10 пептидных лигандов, способных к связыванию с селектином, и приблизительно 10 пептидных лигандов, способных к связыванию с ICAM и/или VCAM.
14. Способ лечения пациента, страдающего от заболевания, связанного с дисфункцией эндотелия, причем указанный способ включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество конъюгата пептидов по любому из пп. 1-13.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанное заболевание, связанное с дисфункцией эндотелия, выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, болезни коронарной артерии, сахарного диабета, гипертензии, гиперхолестеринемии, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, глаукомы, уремии, сепсиса и органной недостаточности.
16. Способ по п. 14 или 15, отличающийся тем, что указанное введение представляет собой внутривенное, интраперитонеальное, местное введение или осуществляется с применением устройства с возможностью имплантации.
17. Способ по любому из пп. 14-16, отличающийся тем, что указанный пациент не проходит процедуру вмешательства в сосуд или не восстанавливается после процедуры вмешательства в сосуд.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанная процедура вмешательства в сосуд включает процедуру чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанная процедура вмешательства в сосуд включает денудацию кровеносного сосуда.
20. Способ по любому из пп. 14-19, отличающийся тем, что указанная дисфункция эндотелия характеризуется проницаемостью выстилки эндотелия или повреждением клеток эндотелия.
21. Способ по любому из пп. 14-20, отличающийся тем, что указанная дисфункция эндотелия характеризуется утратой гликокаликса.
22. Способ по любому из пп. 14-21, отличающийся тем, что указанная дисфункция эндотелия характеризуется экспрессией на поверхности клеток эндотелия и экспонированием в сосудистом русле белка селектина.
23. Способ по любому из пп. 14-22, отличающийся тем, что область воспалена.
24. Способ по любому из пп. 14-23, отличающийся тем, что указанный конъюгат пептидов по любому из пп. 1-7 вводят для достижения концентрации пептидного лиганда в плазме от 20 мкМ до 1000 мкМ вблизи дисфункционального эндотелия.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что указанный конъюгат пептидов вводят для достижения концентрации пептидного лиганда в плазме от 100 мкМ до 400 мкМ вблизи дисфункционального эндотелия.
26. Способ предотвращения или уменьшения воспаления в области сосуда у пациента, причем указанная область (а) содержит проницаемую выстилку эндотелия или поврежденные клетки эндотелия, и (b) не подвергается процедуре вмешательства в сосуд и не восстанавливается после указанной процедуры, причем указанный способ включает введение указанному пациенту фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество конъюгата пептидов по любому из пп. 1-13.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что указанная процедура вмешательства в сосуд включает процедуру чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).
28. Конъюгат пептидов, содержащий пептидный лиганд, гликозаминогликан и от 1 до 3 необязательных алкильных цепей, причем указанный пептидный лиганд содержит последовательность, которая выбрана из группы IELLQAR (SEQ ID NO: 1); IELLQARGSC (SEQ ID NO: 2); IDLMQAR (SEQ ID NO: 3); IDLMQARGSC (SEQ ID NO: 4); QITWAQLWNMMK (SEQ ID NO: 5); QITWAQLWNMMKGSC (SEQ ID NO: 6), NAFKILVVITFGEK (SEQ ID NO: 7); NAFKILVVITFGEKGSC (SEQ ID NO: 8); ITDGEA (SEQ ID NO: 9); ITDGEAGSC (SEQ ID NO: 10); DGEATD (SEQ ID NO: 11); и DGEATDGSC (SEQ ID NO: 12).
29. Композиция, содержащая конъюгат пептидов по п. 28.
30. Способ, включающий приведение в контакт одной или нескольких клеток эндотелия с конъюгатом пептидов ЕС по п. 28.
Наверх