1-((3s,4r)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1н-пиразол-5-ил)мочевина в качестве ингибитора trka киназы - заявка 2016149233 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение
1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, которое представляет собой дигидрохлоридную соль 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
3. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по п. 1 или 2 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция приготовлена для перорального введения.
5. Фармацевтическая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанная фармацевтическая композиция имеет форму таблетки или капсулы.
6. Способ лечения заболевания или расстройства у млекопитающего, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из боли, рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита, синдрома тазовой боли, заболеваний, связанных с дисбалансом регуляции ремоделирования костной ткани, а также заболеваний, обусловленных аберрантной передачей сигналов фактора роста соединительной ткани, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что предназначен для лечения боли.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанная боль представляет собой хроническую боль.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанная хроническая боль представляет собой хроническую позвоночную боль.
10. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанная боль представляет собой острую боль.
11. Способ по п. 7, отличающийся тем, что указанная боль выбрана из группы, состоящей из нейропатической боли, воспалительной боли, боли, обусловленной раком, боли, обусловленной переломом кости, и боли, обусловленной хирургическим вмешательством.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанная боль представляет собой нейропатическую боль.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что указанная нейропатическая боль представляет собой боль, обусловленную диабетической периферической нейропатией.
14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанная боль представляет собой воспалительную боль.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что указанная воспалительная боль представляет собой боль, обусловленную остеоартритом.
16. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанная боль представляет собой боль, обусловленную раком.
17. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанная боль представляет собой боль, обусловленную переломом кости.
18. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанная боль представляет собой боль, обусловленную хирургическим вмешательством.
19. Способ по любому из пп. 7-18, дополнительно включающий введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из противовоспалительных соединений, стероидов, болеутоляющих средств, опиоидов, антагонистов рецепторов кальцитонин ген-родственного пептида, подтип-селективных модуляторов ионных каналов, противосудорожных средств, двойных ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина, ингибиторов киназ семейства JAK и трициклических антидепрессантов.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что болеутоляющее средство представляет собой НПВС (нестероидное противовоспалительное средство).
21. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из воспалительных заболеваний легкого, интерстициального цистита, синдрома болезненного мочевого пузыря, воспалительных заболеваний кишечника и воспалительных кожных заболеваний.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что воспалительное заболевание представляет собой интерстициальный цистит.
24. Способ по п. 22, отличающийся тем, что воспалительное заболевание представляет собой синдром болезненного мочевого пузыря.
25. Способ по любому из пп. 21-24, дополнительно включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с эффективным количеством одного или более дополнительных средств, выбранных из группы, состоящей из анти-ФНО средств, антиметаболических и антифолатных лекарственных средств, а также специфических ингибиторов киназ.
26. Способ по п. 25, дополнительно включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с эффективным количеством одного или более дополнительных средств, выбранных из группы, состоящей из инфликсимаба, адалимумаба, цертолизумаба пэгола, голимумаба, этанерцепта, метотрексата, руксолитиниба, тофацитиниба, CYT387, лестауртиниба, пакритинибаи TG101348.
27. Способ по п. 6, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание, обусловленное аберрантной передачей сигналов фактора роста соединительной ткани.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что заболевание выбрано из группы, состоящей из синдрома Рейно, идиопатического фиброза легких, рубцевания (гипертрофического, келоидного и другого), цирроза, эндомиокардиального фиброза, предсердного фиброза, миелофиброза, прогрессирующего массивного фиброза (легких), нефрогенного системного фиброза, склеродермии, системного склероза, артрофиброза и фиброза глаза.
29. Способ по п. 6, отличающийся тем, что указанное заболевание представляет собой рак.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак, связанный с дисрегуляцией TrkA.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что дисрегуляция TrkA включает одну или более хромосомных транслокаций или инверсий, приводящих к слиянию генов TrkA.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что слияние генов TrkA представляет собой LMNA-TrkA, TFG-TrkA, ТРМ3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, TP53-TrkA, RNF213-TrkA, RABGAP1 L-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA или TPR-TrkA.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, папиллярную карциному щитовидной железы, мультиформную глиобластому, карциному ободочной и прямой кишки, меланому, холангиокарциному или саркому.
34. Способ по п. 30, отличающийся тем, что дисрегуляция TrkA включает одну или более делеций, инсерций или мутаций в белке TrkA.
35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой острый миелоидный лейкоз, крупноклеточную нейроэндокринную карциному или нейробластому.
36. Способ по п. 30, отличающийся тем, что дисрегуляция TrkA представляет собой сверхэкспрессию TrkA дикого типа (аутокринная активация).
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что рак представляет собой карциному предстательной железы, нейробластому, карциному поджелудочной железы, меланому, плоскоклеточную карциному головы и шеи или карциному желудка.
38. Способ по любому из пп. 29-37, дополнительно включающий введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из одной или более дополнительных терапий или химиотерапевтических средств.
39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что указанную дополнительную терапию или химиотерапевтическое средство выбирают из лучевой терапии, цитотоксических химиотерапевтических средств, терапевтических средств, направленных на тирозинкиназу, модуляторов апоптоза, ингибиторов сигнальной трансдукции, иммунонаправленных терапий и направленных на ангиогенез терапий.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что указанное химиотерапевтическое средство выбирают из терапевтических средств, направленных на тирозинкиназу.
41. Соединение по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита, синдрома тазовой боли, заболеваний, связанных с дисбалансом регуляции ремоделирования костной ткани, или заболеваний, обусловленных аберрантной передачей сигналов фактора роста соединительной ткани.
42. Применение соединения по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита, синдрома тазовой боли, заболеваний, связанных с дисбалансом регуляции ремоделирования костной ткани, или заболеваний, обусловленных аберрантной передачей сигналов фактора роста соединительной ткани.
43. Способ лечения рака у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий:
(а) определение того, обусловлен ли рак дисрегуляцией TrkA киназы; и
(б) в случае, если было установлено, что рак обусловлен дисрегуляцией TrkA киназы, введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения
1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины или его фармацевтически приемлемой соли.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что соединение представляет собой дигидрохлоридную соль 1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины.
45. Способ по п. 43 или п. 44, отличающийся тем, что дисрегуляция TrkA включает одну или более хромосомных транслокаций или инверсий, приводящих к слиянию генов TrkA.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что слияние генов TrkA представляет собой LMNA-TrkA, TFG-TrkA, ТРМ3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA, TP53-TrkA, RNF213-TrkA, RABGAP1L-TrkA, IRF2BP2-TrkA, SQSTM1-TrkA, SSBP2-TrkA или TPR-TrkA.
47. Способ по п. 46, отличающийся тем, что рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, папиллярную карциному щитовидной железы, мультиформную глиобластому, карциному ободочной и прямой кишки, меланому, холангиокарциному или саркому.
48. Способ по п. 43 или 44, отличающийся тем, что дисрегуляция TrkA включает одну или более делеций, инсерций или мутаций в белке TrkA.
49. Способ по п. 48, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой острый миелоидный лейкоз, крупноклеточную нейроэндокринную карциному или нейробластому.
50. Способ по п. 43 или 44, отличающийся тем, что дисрегуляция TrkA представляет собой сверхэкспрессию TrkA дикого типа (аутокринная активация).
51. Способ по п. 50, отличающийся тем, что рак представляет собой карциному предстательной железы, нейробластому, карциному поджелудочной железы, меланому, плоскоклеточную карциному головы и шеи или карциному желудка.
52. Способ по любому из пп. 43-51, дополнительно включающий введение эффективного количества соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с эффективным количеством по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из одной или более дополнительных терапий или химиотерапевтических средств.
53. Способ по п. 52, отличающийся тем, что указанную дополнительную терапию или химиотерапевтический агент выбирают из лучевой терапии, цитотоксических химиотерапевтических средств, терапевтических средств, направленных на тирозинкиназу, модуляторов апоптоза, ингибиторов сигнальной трансдукции, иммунонаправленных препаратов и направленных на ангиогенез препаратов.
54. Способ получения соединения по п. 1 или 2, включающий:
(а) приведение в контакт соединения, имеющего формулу II-A
с соединением, имеющим формулу III
в присутствии карбонилдиимидазола или трифосгена и основания; или
(б) приведение в контакт соединения, имеющего формулу II-A
с соединением, имеющим формулу IV
,
где L1 представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; или
(в) приведение в контакт соединения, имеющего формулу V
,
где L2 представляет собой уходящую группу, с соединением, имеющим формулу III
в присутствии основания; или
(г) приведение в контакт соединения, имеющего формулу VI
с дифенилфосфорилазидом с образованием промежуточного соединения, с последующим приведением в контакт данного промежуточного соединения с соединением, имеющим формулу III
в присутствии основания; или
(д) приведение в контакт соединения, имеющего формулу II-A
с соединением, имеющим формулу VII
в присутствии основания; и
удаление защитных групп, в случае присутствия, и необязательно получение его фармацевтически приемлемой соли.
55. Способ получения рацемической смеси соединения формулы II
,
где:
кольцо В представляет собой Ar1 или гетAr1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN; и
гетAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, имеющий 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила, при этом указанный способ включает:
(а) приведение в контакт соединения формулы (а)
где кольцо В является таким, как определено для формулы II, с 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамином, имеющим формулу
в присутствии каталитического количества кислоты, с получением соединения формулы (б)
где кольцо В является таким, как определено для формулы II;
(б) приведение в контакт указанного соединения формулы (б) с карбонилдиимидазолом в присутствии каталитического количества гидрохлорида имидазола, с последующей обработкой аммиаком, с получением соединения, имеющего формулу (в)
где кольцо В является таким, как определено для формулы II; и
(в) приведение в контакт указанного соединения формулы (в) с гипохлоритом натрия, с последующей обработкой KOH, с последующей обработкой HCl, с получением указанного соединения формулы II в виде рацемической смеси транс формулы II.
56. Способ по п. 55, дополнительно включающий выделение энантиомера 1 транс формулы II в виде соли ди-п-толуоил-D-винной кислоты или в виде свободного основания, включающий:
обработку рацемической транс формулы II ди-п-толуоил-D-винной кислотой с получением соли ди-п-толуоил-D-винной кислоты рацемической транс II;
перекристаллизацию соли ди-п-толуоил-D-винной кислоты транс II с получением соли ди-п-толуоил-D-винной кислоты энантиомера 1 транс II; и необязательно
обработку соли ди-п-толуоил-D-винной кислоты энантиомера 1 транс II неорганическим основанием с получением свободного основания энантиомера 1 транс II, имеющего абсолютную конфигурацию, изображенную ниже:
.
Наверх