Макроциклические антибиотики широкого спектра действия - заявка 2016146581 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I):
в которой:
Е1 представляет собой (С16)алкил, (С27)алкенил, (С27)алкинил, (С37)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
Е2 представляет собой (С27)алкенил, (С27)алкинил, (С37)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
L1 представляет собой связь, -О-, -S-, -NR4-, -С(О)-, -СН2О-, -ОСН2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- или (С14)алкилен, необязательно замещенный ОН, CN, NO2, галогеном, (С16)алкилом;
L2 представляет собой связь или необязательно замещенный (С16)алкилен;
X представляет собой -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(O)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2, или ;
где n4, n5 и n6, каждое, независимо равны 1, 2 или 3; n7 равно 0, 1 или 2; R21b и R22b независимо при каждом появлении представляют собой водород, гидрокси, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С610)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J; R24 представляет собой Н или (С16)алкил; R25 представляет собой -СН3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO216алкил), -CH2PO3H, -СН2Р(O)(ОН)ОСН3, -СН2ОС(O)СН3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
или , где R25a представляет собой H, -ОН, -ОСН3, NH2, SO216)алкил или необязательно замещенный алкил; каждый R25b независимо представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; R25c представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; R25d представляет собой -ОН, -ОСН3 или NH2; каждый R26 независимо представляет собой Н, галогено или (С16)алкил; каждый R27 независимо представляет собой -ОН, галогено, (С16)алкил, или R26 и R27 соединены в образованием циклоалкильного кольца; R28 представляет собой Н, -СН2ОН, -CH2NH2, -С(O)СН3 или (С16)алкил; каждый R29 независимо представляет собой -ОН, галогено или (С16)алкил; R30 представляет собой гетероциклил, гетероарил или арил; n9 равно 1, 2 или 3; n10 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 представляет собой арил, гетероарил, или линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из 1-22 атома углерода, при этом R5 связан с карбонильным углеродом, к которому он присоединен напрямую или посредством О или NR4, с образованием амидной, карбаматной или мочевинной связи; необязательно содержащую внутри цепи или на концах цепи необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный , где Z представляет собой связь, О, S, NH, СН2 или ; или R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -О- или -N(R4)-;
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой гидрокси, нитро, галогено, циано, гликозилокси, амино, (С14)алкил, OR40 или группу, расщепляемую в физиологических условиях с образованием соединения формулы (I), при этом R2 или R3, соответственно, представляет собой гидрокси, при этом любой атом углерода необязательно замещен J;
каждый R40 независимо представляет собой -(С16)алкил или -(С16)алкил-NR41R42;
каждый R41 и R42 представляет собой водород, -(С16)алкил, -(С16)гетероалкил, -С(O)(С16)алкил, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2; или R41 и R42 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R43 независимо представляет собой водород или -(С16)алкил; или два R43 и атом азота, которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
n1 и n2 независимо равны 0 или 1;
n3 и n8 независимо равны 0, 1 или 2;
каждое m независимо равно 0 или 1;
R1 представляет собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R1 вместе с Е1 образуют кольцо;
R4, R4' и R4'', каждый, независимо при каждом появлении представляют собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J;
R6 представляет собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R6 вместе с RA4 образуют кольцо;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10' независимо при каждом появлении представляют собой водород, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С610)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
RA6 представляет собой Н, амино, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, 5-7- членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С610)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
каждый J независимо представляет собой галоген, R', OR', CN, CF3, OCF3, (СН2)0-pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0-pS(O)2R', (CH2)0-pS(O)2N(R')2, (CH2)0-pSO3R', (CH2)0-pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0-pC(O)N(R')2, (CH2)0-pOC(O)N(R')2, (CH2)0-pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0-pN(R')C(O)OR', (СН2)0-pN(R')С(O)R', (CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2 или (CH2)0-pC(=NH)N(R')2, где p равно 4;
каждый R' независимо при каждом появлении представляет собой водород, (С16)алкил, (С27)алкенил, (С27)алкинил, (С310)циклоалкил, (С310)циклоалкенил, арил или гетероарил, при этом любой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, -CF3, -OCF3, -ОСН3, -NH2, -N((C1-C4)алкил)2-, -NH(С14)алкила, (С16)алкила, (С38)циклоалкила или (С16)гетероалкила; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
2. Соединение по п. 1, имеющее структуру формулы (Ia):
3. Соединение по п. 2, имеющее структуру формулы (Ib):
4. Соединение по п. 3, имеющее структуру формулы (Ic):
5. Соединение по п. 3, имеющее структуру формулы (Id):
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где RA1, RA1', R4' и R4'' представляют собой Н.
7. Соединение по п. 6, где L2 представляет собой связь и R1 представляет собой СН3.
8. Соединение по п. 7, где n1 равно 1 и n2 равно 1.
9. Соединение по п. 8, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляют собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
10. Соединение по п. 9, где RA6 представляет собой (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
11. Соединение по п. 7, где n1 равно 0 и n2 равно 1.
12. Соединение по п. 11, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляют собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
13. Соединение по п. 12, где R4 представляет собой водород.
14. Соединение по п. 7, где n1 равно 0 и n2 равно 0.
15. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой , R25 представляет собой , и R26 представляет собой водород или -СН3.
16. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой , и R25 представляет собой .
17. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой , и R25 представляет собой -СН3.
18. Соединение по любому из пп. 1-14, где X представляет собой , и R25 представляет собой .
19. Соединение по любому из пп. 1-18, где X представляет собой .
20. Соединение формулы (II):
в которой:
Е1 представляет собой (С16)алкил, (С27)алкенил, (С27)алкинил, (С37)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
Е2 представляет собой (С27)алкенил, (С27)алкинил, (С37)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
L1 представляет собой связь, -О-, -S-, -NR4-, -С(О)-, -CH2O-, -ОСН2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- или (С14)алкилен, необязательно замещенный ОН, CN, NO2, галогеном, (С16)алкилом;
L2 представляет собой связь или необязательно замещенный (С16)алкилен;
X представляет собой группу формулы
, или ;
где n4, n5 и n6, каждое, независимо равны 1, 2 или 3; n7 равно 0, 1 или 2; R21b и R22b независимо при каждом появлении представляют собой водород, гидрокси, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С610)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J; R25 представляет собой Н, ОН, ORC, , ,
или NR25aR25b, где R25a и R25b, каждый, независимо представляют собой Н, SO216)алкил или необязательно замещенный алкил; RB1 и RB2, каждый, независимо представляют собой Н, (С16)алкил, (С36)циклоалкил, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С16)алкокси, (С16)тиоалкокси, N(RC)2, 5-7-членный гетероциклил или 5-7-членный гетероарил, или (С610)арил; RC независимо при каждом появлении представляет собой Н или (С16)алкил; или
X представляет собой CO2H, СН2СО2Н, C(=O)NHCH2C(=O)H, СН2С(=O)Н, C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4) или , где R7 представляет собой Н, метил, этил или -СН2ОН; или R7 и RB3 вместе с атомом бора образуют 5-6-членное борсодержащее кольцо; RB3 и RB4, каждый, независимо представляют собой Н, (С16)алкил, -СН2СО2Н, -СН2СН2СО2Н; или RB3 и RB4 вместе с атомом бора образуют необязательно замещенное 5-6-членное борсодержащее кольцо;
R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -О- или -N(R4)-;
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой гидрокси, нитро, галогено, циано, гликозилокси, амино, (С14)алкил, OR40 или группу, расщепляемую в физиологических условиях с образованием соединения формулы (II), при этом R2 или R3, соответственно, представляет собой гидрокси, при этом любой атом углерода необязательно замещен J;
каждый R40 независимо представляет собой -(С16)алкил или -(С16)алкил-NR41R42;
каждый R41 и R42 представляет собой водород, -(С16)алкил, -(С16)гетероалкил, -С(O)(С16)алкил, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2; или R41 и R42 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R43 независимо представляет собой водород или -(С16)алкил; или два R43 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
n1 и n2 независимо равны 0 или 1;
n3 и n8 независимо равны 0, 1 или 2;
каждое m независимо равно 0 или 1;
R1 представляет собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R1 вместе с Е1 образуют кольцо;
R4, R4' и R4'', каждый, независимо при каждом появлении представляют собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J;
R6 представляет собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R6 вместе с RA4 образуют кольцо;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10' независимо при каждом появлении представляют собой водород, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С610)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
RA6 представляет собой Н, амино, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С610)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
каждый J независимо представляет собой галоген, R', OR', CN, CF3, OCF3, (СН2)0-pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0-pS(O)2R', (CH2)0-pS(O)2N(R')2, (CH2)0-pSO3R', (CH2)0-pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0-pC(O)N(R')2, (CH2)0-pOC(O)N(R')2, (CH2)0-pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0-pN(R')C(O)OR', (CH2)0-pN(R')C(O)R', (CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2 или (CH2)0-pC(=NH)N(R')2, где p равно 4;
каждый R' независимо при каждом появлении представляет собой водород, (С16)алкил, (С27)алкенил, (С27)алкинил, (С310)циклоалкил, (С310)циклоалкенил, арил или гетероарил, при этом любой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -ОН, -CF3, -OCF3, -ОСН3, -NH2, -N((С14)алкил)2-, -NH(С14)алкила, (С16)алкила, (С38)циклоалкила или (С16)гетероалкила; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
21. Соединение по п. 20, имеющее структуру формулы (IIa):
22. Соединение по п. 21, имеющее структуру формулы (IIb):
23. Соединение по п. 22, имеющее структуру формулы (IIc):
24. Соединение по п. 22, имеющее структуру формулы (IId):
25. Соединение по любому из пп. 20-24, где RA1, RA1', R4' и R4'' представляют собой Н.
26. Соединение по п. 25, где L2 представляет собой связь и R1 представляет собой СН3.
27. Соединение по п. 26, где n1 равно 1 и n2 равно 1.
28. Соединение по п. 27, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляют собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
29. Соединение по п. 28, где RA6 представляет собой (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
30. Соединение по п. 26, где n1 равно 0 и n2 равно 1.
31. Соединение по п. 30, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляют собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
32. Соединение по п. 31, где R4 представляет собой водород.
33. Соединение по п. 26, где n1 равно 0 и n2 равно 0.
34. Соединение формулы (IV):
в котором:
Е1 представляет собой (С16)алкил, (С27)алкенил, (С27)алкинил, (С37)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
Е2 представляет собой (С27)алкенил, (С27)алкинил, (С37)циклоалкил, гетероциклил, гетероарил или арил;
L1 представляет собой связь, -О-, -S-, -NR4-, -С(О)-, -CH2O-, -ОСН2-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2NR4-, -NR4CH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -NR4S(O)2-, -S(O)2NR4-, -NR4C(O)NR4-, -NR4C(O)O-, -OC(O)NR4- или (С14)алкилен, необязательно замещенный ОН, CN, NO2, галогеном, (С16)алкилом;
L2 представляет собой связь или необязательно замещенный (С16)алкилен;
X представляет собой -СО2Н, -CH2CO2H, -C(=O)NHCH2C(=O)H, -СН2С(=O)Н, -C(=O)N(H)CH(R7)B(ORB3)(ORB4), -СН2ОН, -СН(ОН)СН3, -N(R4)CH(R24)CN, -NHCH(R24)C(O)CH3, -NHN(R24)C(Q)CH3, -NHCH(R24)CH=CHS(O)2CH3, NHCH(R24)CH=CHS(O)2NH2,
, или ;
где n4, n5 и n6, каждое, независимо равны 1, 2 или 3; n7 равно 0, 1 или 2; R7 представляет собой Н, метил, этил или -СН2ОН; или R7 и RB3 вместе с атомом бора образуют 5- или 6-членное бор-содержащее кольцо; RB3 и RB4, каждый, независимо представляют собой Н, (С16)алкил, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H; или RB3 и RB4 вместе с атомом бора образуют необязательно замещенное 5- или 6-членное борсодержащее кольцо; R21b и R22b независимо при каждом появлении представляют собой водород, гидрокси, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С610)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J; R24 представляет собой Н или (С16)алкил; R25 представляет собой Н, ОН, ORC, NR25aR25b, -СН3, -CH2Cl, -CH2OR25b, -CH2R30, -C(R26)2C(O)NH2, -CH2SO2N(R25b)2, -CH2 N(R25b)SO21-C6alkyl), -CH2PO3H, -CH2P(O)(OH)OCH3, -СН2ОС(O)СН3, -CH2OC(O)R30, -CH2CO2R25b, -CF2CO2R25b, -CH2CH2CO2R25b, -CH2CH2C(O)N(R25b)2, -CH2CH2C(O)N(H)CH(R26)CO2R25b, -CH2N(H)CH(R26)C(O)N(H)R25b, -CH2CH2R30, -N(H)CH2(R30), -CH=CHR30, -CH=CHSO2R25b,
или , где RB1 и RB2, каждый, независимо представляют собой Н, (С16)алкил, (С36)циклоалкил, ORC, C(=O)N(RC)2, OC(=O)N(RC)2, C(=O)ORC, OC(=O)ORC, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С16)алкокси, (С16)тиоалкокси, N(RC)2, 5-7-членный гетероциклил или 5-7-членный гетероарил, или (С610)арил; RC независимо при каждом появлении представляет собой Н или (С16)алкил; R25a представляет собой Н, -ОН, -ОСН3, NH2, SO216)алкил или необязательно замещенный алкил; каждый R25b независимо представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; R25c представляет собой Н или необязательно замещенный алкил; R25d представляет собой -ОН, -ОСН3 или NH2; каждый R26 независимо представляет собой Н, галогено или (С16)алкил; каждый R27 независимо представляет собой -ОН, галогено, (С16)алкил, или R26 и R27 объединены с образованием циклоалкильного кольца; R28 представляет собой Н, -СН2ОН, -CH2NH2, -С(O)СН3 или (С16)алкил; каждый R29 независимо представляет собой -ОН, галогено или (С16)алкил; R30 представляет собой гетероциклил, гетероарил или арил; n9 равно 1, 2 или 3; n10 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R5 представляет собой арил, гетероарил, или линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, необязательно содержащую внутри цепи или на концах цепи необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный , где Z представляет собой связь, О, S, NH, СН2 или ; или R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -О- или -N(R4)-;
R2 и R3, каждый, независимо представляют собой гидрокси, нитро, галогено, циано, гликозилокси, амино, (С14)алкил, OR40 или группу, расщепляемую в физиологических условиях с образованием соединения формулы (IV), где R2 или R3, соответственно, представляет собой гидрокси, при этом любой атом углерода необязательно замещен J;
каждый R40 независимо представляет собой -(С16)алкил или -(С16)алкил-NR41R42;
каждый R41 и R42 представляет собой водород, -(С16)алкил, -(С16)гетероалкил, -С(O)(С16)алкил, -C(O)N(R43)2, -SO2N(R43)2; или R41 и R42 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
каждый R43 независимо представляет собой водород или -(С16)алкил; или два R43 и атом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкильное кольцо;
n1 и n2 независимо равны 0 или 1;
n3 и n8 независимо равны 0, 1 или 2;
каждое m независимо равно 0 или 1;
R1 представляет собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R1 вместе с Е1 образуют кольцо;
R4, R4' и R4'', каждый, независимо при каждом появлении представляют собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J;
R6 представляет собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J; или R6 вместе RA4 образуют кольцо;
RA1, RA1', RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA7, RA7', RA8, RA8', RA9, RA9', RA10 и RA10' независимо при каждом появлении представляют собой водород, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С610)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
RA6 представляет собой Н, амино, (С16)алкил, (С37)циклоалкил, 5-7-членный гетероарил, 5-7-членный гетероциклил или (С610)арил, при этом любой алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 J;
каждый J независимо представляет собой галоген, R', OR', CN, CF3, OCF3, (СН2)0-pN(R')2, (CH2)0-pSR', (CH2)0-pS(O)2R', (CH2)0-pS(O)2N(R')2, (CH2)0-pSO3R', (CH2)0-pC(O)R', (CH2)0-pC(O)OR', (CH2)0-pC(O)N(R')2, (CH2)0-pOC(O)N(R')2, (CH2)0-pNH-C(O)R', (CH2)0-pN(R')SO2R', (CH2)0-pN(R')C(O)OR', (CH2)0-pN(R')C(O)R', (CH2)0-pN(R')C(O)N(R')2 или (CH2)0-pC(=NH)N(R')2, где p равно 4;
каждый R' независимо при каждом появлении представляет собой водород, (С16)алкил, (С27)алкенил, (С27)алкинил, (С310)циклоалкил, (С310)циклоалкенил, арил или гетероарил, при этом любой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из F, Cl, Br, I, -CN,
-NO2, -OH, -CF3, -OCF3, -ОСН3, -NH2, -N((С14)алкил)2-, -NH(С14)алкила, (С16)алкила, (С38)циклоалкила или (С16)гетероалкила; или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.
35. Соединение по п. 34, имеющее структуру формулы (IVa):
36. Соединение по п. 35, имеющее структуру формулы (IVb):
37. Соединение по п. 36, имеющее структуру формулы (IVc):
38. Соединение по п. 36, имеющее структуру формулы (IVd):
39. Соединение по любому из пп. 34-38, где RA1, RA1', R4' и R4'' представляют собой Н.
40. Соединение по п. 39, где L2 представляет собой связь и R1 представляет собой СН3.
41. Соединение по п. 40, где n1 равно 0 и n2 равно 1.
42. Соединение по п. 41, где RA2, RA3, RA3', RA4, RA4', RA9, RA9', RA10 и RA10', каждый, независимо представляет собой водород или (С16)алкил, необязательно замещенный 1-3 J.
43. Соединение по любому из пп. 34-42, где X представляет собой и R25 представляет собой -СН3.
44. Соединение по любому из пп. 34-42, где X представляет собой и R25 представляет собой .
45. Соединение по любому из пп. 34-42, где X представляет собой и R25 представляет собой .
46. Соединение по любому из пп. 34-45, где X представляет собой .
47. Соединение по любому из пп. 20-42, где X представляет собой СО2Н.
48. Соединение по любому из пп. 20-42, где X представляет собой .
49. Соединение по любому из пп. 1-48, где каждое m равно 0.
50. Соединение по любому из пп. 1-49, где RA4 представляет собой -CH2CH2CH2CH2NH2 и RA4' представляет собой Н.
51. Соединение по любому из пп. 1-50, где R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -N(R4)-.
52. Соединение по любому из пп. 1-50, где R5 представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, содержащую внутри цепи по меньшей мере одну группу -N(H)-.
53. Соединение по любому из пп. 1-50, где R5 представляет собой -CH2CH2N(H)(CH2)9CH3.
54. Соединение по любому из пп. 1-19, где R5 представляет собой арил, гетероарил, или линейную или разветвленную алкильную цепь, состоящую из около 1-22 атомов углерода, при этом R5 связан с карбонильным углеродом, к которому он присоединен напрямую или посредством О или NR4, с образованием амидной, карбаматной или мочевинной связи, соответственно; необязательно содержащую внутри цепи или на концах цепи необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный , при этом Z представляет собой связь, О, S, NH, CH2 или .
55. Соединение по любому из пп. 1-19 или 34-46, где R5 представляет собой .
56. Соединение по любому из пп. 1-19 или 34-46, где R5 представляет собой .
57. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-56 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
58. Применение соединения по любому из пп. 1-56 для изготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.
59. Способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из пп. 1-56 с частотой и в течение периода времени, достаточных для обеспечения благоприятного эффекта млекопитающему.
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, включающую Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides 3452A homology group, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus subsp. hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.
61. Способ по п. 59 или 60, отличающийся тем, что бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, включающую грамотрицательные бактерии.
62. Способ по любому из пп. 59-61, отличающийся тем, что введение представляет собой местное введение.
63. Способ по любому из пп. 59-62, дополнительно включающий введение второго терапевтического агента.
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что второй терапевтический агент не представляет собой ингибитор SpsB.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что второй терапевтический агент представляет собой аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, β-лактамный антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид.
66. Способ по п. 65, отличающийся тем, что второй терапевтический агент представляет собой β-лактамный антибиотик.
67. Способ по п. 66, отличающийся тем, что β-лактамный антибиотик выбран из пенициллинов, монобактамов, цефалоспоринов, цефамицинов и карбапенемов.
68. Способ по п. 67, отличающийся тем, что β-лактамный антибиотик выбран из азлоциллина, амоксициллина, ампициллина, дорипенема, меропенема, биапенема, цефамандола, имипенема, мезлоциллина, цефметазола, цефпрозила, пиперациллина/тазобактама, карбенициллина, цефаклора, цефалотина, эртапенема, цефазолина, цефепима, цефоницида, цефокситина, цефтазидима, оксациллина, цефдинира, цефиксима, цефотаксима, цефотетана, цефподоксима, цефтизоксима, цефтриаксона, фаропенема, мециллинама, метициллина, моксалактама, тикарциллина, томопенема, цефтобипрола, цефтаролина, фломоксефа, цефипрома и цефозопрана.
69. Способ по п. 67, дополнительно включающий введение ингибитора β-лактамазы.
Наверх