Способы оценивания и лечения острого миелоидного лейкоза - заявка 2016147398 на патент на изобретение в РФ

1. Способ лечения острого миелоидного лейкоза у субъекта, включающий введение эффективного количества иммуноконъюгата предварительно выбранному субъекту, причем иммуноконъюгат содержит гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион, при этом предварительный отбор включает выявление CD33 в биологическом образце субъекта.
2. Способ лечения острого миелоидного лейкоза у субъекта, включающий введение эффективного количества иммуноконъюгата субъекту, у которого определили около 1000 антигенов CD33 на клетку в биологическом образце, причем иммуноконъюгат содержит гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион, при этом предварительный отбор включает выявление CD33 в биологическом образце субъекта.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 или 9.
4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8 или 10.
5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что антитело представляет собой гуманизированное или химерное антитело Му9-6.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что гуманизированное антитело представляет собой CDR-трансплантированное антитело или антитело с измененной поверхностью.
7. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что иммуноконъюгат содержит гуманизированное антитело Му9-6, конъюгированное с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноата, причем иммуноконъюгат представлен одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где r представляет собой целое число от 1 до 10, Y представляет собой -SO3M и М для каждого случая представляет собой независимо -Н или фармацевтически приемлемый катион.
8. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что этап выявления включает измерение уровня CD33, присутствующего в образце периферической крови или костного мозге субъекта, причем выявление около 1000-25000 антигенов на клетку предварительно определяет субъекта как склонного к ответу на иммуноконъюгат.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что выявление около 3000-25000 антигенов на клетку предварительно определяет субъекта как склонного к ответу на иммуноконъюгат.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что выявление около 5000-25000 антигенов на клетку предварительно определяет субъекта как склонного к ответу на иммуноконъюгат.
11. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что этап выявления включает измерение уровня CD33, присутствующего в образце периферической крови или костного мозге субъекта, причем выявление по меньшей мере около 1000, 3000 или 5000 антигенов на клетку предварительно определяет субъекта как склонного к ответу на иммуноконъюгат.
12. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что у субъекта впервые диагностирован острый миелоидный лейкоз.
13. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что у субъекта диагностирован рецидив острого миелоидного лейкоза или рефрактерный острый миелоидный лейкоз.
14. Способ по п. 13, отличающийся тем, что образец от субъекта с диагнострованным рецидивом острого миелоидного лейкоза или рефрактерным острым миелоидным лейкозом содержит по меньшей мере около 3000 антигенов на клетку.
15. Способ лечения субъекта, имеющего FLT3-ITD-положительный острый миелоидный лейкоз, включающий введение эффективного количества иммуноконъюгата предварительно выбранному субъекту, при этом иммуноконъюгат содержит гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион, и при этом предварительный отбор включает выявление FLT3-ITD в биологическом образце субъекта.
16. Способ лечения субъекта, имеющего острый миелоидный лейкоз, причем способ включает введение эффективного количества иммуноконъюгата предварительно выбранному субъекту, у которого FLT3-ITD-положительный острый миелоидный лейкоз, при этом иммуноконъюгат содержит гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион, при этом предварительный отбор включает определение статуса FLT3-ITD в биологическом образце субъекта.
17. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что указанный биологический образец представляет собой образец периферической крови или костного мозга от указанного субъекта.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанное определение включает способ гибридизации нуклеиновых кислот или способ секвенирования нуклеиновых кислот.
19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанное определение включает ПЦР, ПЦР с обратной транскриптазой, или ПЦР в реальном времени, или их комбинации.
20. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что уровни CD33 определяются для указанного субъекта, имеющего FLT3-ITD-положительный острый миелоидный лейкоз.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что уровни CD33 определены в пределах от 1000 до 25000 антигенов CD33 на клетку.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что указанные уровни CD33 определены в пределах от 3000 до 25000 антигенов CD33 на клетку.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что указанные уровни CD33 определены в пределах от 5000 до 15000 антигенов CD33 на клетку.
24. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 или 9.
25. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8 или 10.
26. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что антитело представляет собой гуманизированное или химерное антитело Му9-6.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что гуманизированное антитело представляет собой CDR-трансплантированное антитело или антитело с измененной поверхностью.
28. Способ по п. 15 или 16, отличающийся тем, что иммуноконъюгат содержит гуманизированное антитело Му9-6, конъюгированное с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноата, причем иммуноконъюгат представлен одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где r представляет собой целое число от 1 до 10, Y представляет собой -SO3M и М для каждого случая представляет собой независимо -Н или фармацевтически приемлемый катион.
29. Способ идентификации субъекта, который отвечает на лечение иммуноконъюгатом, включающий:
(а) выявление FLT3-ITD в биологическом образце указанного субъекта и
(б) соотнесение обнаружения FLT3-ITD с ответом субъекта на лечение, причем присутствие FLT3-ITD в биологическом образце идентифицирует субъекта как склонного к ответу на лечение иммуноконъюгатом,
при этом иммуноконъюгат содержит гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что указанный способ дополнительно включает определение уровней CD33 в клетке указанного субъекта.
31. Способ по п. 30, отличающийся тем, что выявление по меньшей мере около 1000 антигенов CD33 на клетку идентифицирует субъект как склонный к ответу на лечение иммуноконъюгатом.
32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что выявление по меньшей мере около 3000 антигенов CD33 на клетку идентифицирует субъект как склонный к ответу на лечение иммуноконъюгатом.
33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что выявление по меньшей мере около 5000 антигенов CD33 на клетку идентифицирует субъект как склонный к ответу на лечение иммуноконъюгатом.
34. Способ по любому из пп. 15-33, отличающийся тем, что у субъекта впервые диагностирован острый миелоидный лейкоз, идентифицирован рецидив острого миелоидного лейкоза или идентифицирован рефрактерный острый миелоидный лейкоз.
35. Способ по любому из пп. 15-34, отличающийся тем, что у субъекта, имеющего FLT3-ITD-положительный острый миелоидный лейкоз, диагностировали рецидив острого миелоидного лейкоза, и данный субъект не получал ранее лечения ингибитором тирозинкиназы.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что ингибитор тирозинкиназы представляет собой ингибитор FLT3-тирозинкиназы.
37. Способ по любому из пп. 15-34, отличающийся тем, что у субъекта, имеющего FLT3-ITD-положительный острый миелоидный лейкоз, диагностировали рецидив острого миелоидного лейкоза после полученного ранее лечения ингибитором тирозинкиназы.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что ингибитор тирозинкиназы представляет собой ингибитор FLT3-тирозинкиназы.
39. Способ по любому из пп. 15-34, отличающийся тем, что у субъекта, имеющего FLT3-ITD-положительный острый миелоидный лейкоз, диагностировали рефрактерный острый миелоидный лейкоз, и данный субъект не получал ранее лечения ингибитором тирозинкиназы.
40. Способ по п. 39, отличающийся тем, что ингибитор тирозинкиназы представляет собой ингибитор FLT3-тирозинкиназы.
41. Способ по любому из пп. 15-34, отличающийся тем, что у субъекта, имеющего FLT3-ITD-положительный острый миелоидный лейкоз, диагностировали рецидив острого миелоидного лейкоза, и данный субъект не получал ранее лечения ингибитором тирозинкиназы.
42. Способ по п. 41, отличающийся тем, что ингибитор тирозинкиназы представляет собой ингибитор FLT3-тирозинкиназы.
43. Способ лечения или профилактики рецидива острого миелоидного лейкоза у субъекта, включающий введение эффективного количества иммуноконъюгата предварительно выбранному субъекту, у которого обнаружен FLT3-ITD-положительный острый миелоидный лейкоз и который ранее не получал лечение ингибитором тирозинкиназы, причем иммуноконъюгат содержит гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион.
44. Способ по п. 43, отличающийся тем, что ингибитор тирозинкиназы представляет собой ингибитор FLT3-тирозинкиназы.
45. Способ лечения или профилактики рецидива острого миелоидного лейкоза у субъекта, включающий введение эффективного количества иммуноконъюгата предварительно выбранному субъекту, у которого обнаружен FLT3-ITD-положительный острый миелоидный лейкоз и который ранее получал лечение ингибитором тирозинкиназы, причем иммуноконъюгат содержит гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион.
46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что ингибитор тирозинкиназы представляет собой ингибитор FLT3-тирозинкиназы.
47. Способ лечения субъекта, имеющего острый миелоидный лейкоз с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, включающий введение эффективного количества иммуноконъюгата субъекту, причем иммуноконъюгат содержит гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион, таким образом осуществляя лечение острого миелоидного лейкоза с множественной устойчивостью к лекарственным средствам.
48. Способ по любому из пп. 43-47, отличающийся тем, что субъект идентифицирован как имеющий миелоидный лейкоз с множественной устойчивостью к лекарственным средствам.
49. Способ по любому из пп. 43-47, отличающийся тем, что вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 или 9.
50. Способ по любому из пп. 43-47, отличающийся тем, что вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8 или 10.
51. Способ по любому из пп. 43-47, отличающийся тем, что антитело представляет собой гуманизированное антитело Му9-6.
52. Способ по п. 51, отличающийся тем, что гуманизированное антитело представляет собой химерное антитело или антитело с измененной поверхностью.
53. Способ по любому из пп. 43-47, отличающийся тем, что иммуноконъюгат содержит гуманизированное антитело Му9-6, конъюгированное с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноата, причем иммуноконъюгат представлен одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где r представляет собой целое число от 1 до 10, Y представляет собой -SO3M и М для каждого случая представляет собой независимо -Н или фармацевтически приемлемый катион;
54. Способ по любому из пп. 43-47, отличающийся тем, что субъект идентифицирован как имеющий миелоидный лейкоз с множественной устойчивостью к лекарственным средствам путем выявления экспрессии Р-гликопротеина в образце периферической крови или костного мозга субъекта.
55. Способ по п. 54, дополнительно включающий выявление экспрессии CD33 в образце периферической крови или костного мозга субъекта.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что уровень антигенов CD33 на клетку более чем около 1000, 3000 или 5000 идентифицирует ОМЛ как склонный к ответу на лечение иммуноконъюгатом.
57. Способ лечения или профилактики рецидива острого миелоидного лейкоза у субъекта, включающий введение эффективного количества иммуноконъюгата субъекту, причем иммуноконъюгат содержит гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион, таким образом осуществляя лечение рецидива острого миелоидного лейкоза.
58. Способ по п. 57, отличающийся тем, что вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 или 9.
59. Способ по п. 57, отличающийся тем, что вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8 или 10.
60. Способ по п. 57, отличающийся тем, что антитело представляет собой гуманизированное антитело Му9-6.
61. Способ по п. 57, отличающийся тем, что гуманизированное антитело представляет собой с антитело измененной поверхностью или CDR-трансплантированное антитело.
62. Способ по п. 57, отличающийся тем, что иммуноконъюгат содержит гуманизированное антитело Му9-6, конъюгированное с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноата, причем иммуноконъюгат представлен одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где r представляет собой целое число от 1 до 10, Y представляет собой -SO3M и М для каждого случая представляет собой независимо -Н или фармацевтически приемлемый катион.
63. Способ по п. 54, отличающийся тем, что способ предупреждает, уменьшает или устраняет минимальную остаточную болезнь.
64. Способ по п. 54, отличающийся тем, что антитело специфически связывает CD33-экспрессирующую лейкозную клетку-предшественник и/или лейкозную стволовую клетку.
65. Способ по п. 54, отличающийся тем, что щадит нормальные гемопоэтические стволовые клетки.
66. Способ индуцирования клеточной гибели лейкозной стволовой клетки, включающий контактирование лейкозной стволовой клетки с эффективным количеством иммуноконъюгата, содержащего гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион, таким образом индуцируя клеточную гибель лейкозной стволовой клетки.
67. Способ индуцирования клеточной гибели FLT3-ITD-положительной лейкозной клетки, включающий контактирование лейкозной стволовой клетки с эффективным количеством иммуноконъюгата, содержащего гуманизированное или химерное антитело или его фрагмент, конъюгированный с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью расщепляемого дисульфидного линкера, представленного следующей структурной формулой:
или
при этом антитело содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3; и/или вариабельную область легкой цепи, содержащую одну или более определяющих комплементарность областей, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4-6; и цитотоксический димер бензодиазепина, представленный одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где Y представляет собой -SO3M и М представляет собой Н или фармацевтически приемлемый катион, таким образом индуцируя клеточную гибель FLT3-ITD-положительной лейкозной клетки.
68. Способ по п. 66 или 67, отличающийся тем, что вариабельная область тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 7 или 9.
69. Способ по п. 66 или 67, отличающийся тем, что вариабельная область легкой цепи содержит аминокислотную последовательность, имеющую по меньшей мере 95% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 8 или 10.
70. Способ по п. 66 или 67, отличающийся тем, что антитело представляет собой гуманизированное антитело Му9-6.
71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что гуманизированное антитело представляет собой антитело с измененной поверхностью или CDR-трансплантированное антитело.
72. Способ по п. 66 или 67, отличающийся тем, что иммуноконъюгат содержит гуманизированное антитело Му9-6, конъюгированное с цитотоксическим димером бензодиазепина с помощью N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноата, причем иммуноконъюгат представлен одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где r представляет собой целое число от 1 до 10, Y представляет собой -SO3M и М для каждого случая представляет собой независимо -Н или фармацевтически приемлемый катион.
73. Способ по п. 66 или 67, отличающийся тем, что способ не индуцирует клеточную гибель нормальной гемопоэтической стволовой клетки.
74. Способ по п. 66 или 67, отличающийся тем, что контактирование происходит в условиях in vitro или in vivo.
75. Способ по п. 66 или 67, отличающийся тем, что лейкозные стволовые клетки присутствуют у субъекта с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом, у субъекта с идентифицированным рецидивом, связанным с ростом или пролиферацией лейкозных стволовых клеток, или у субъекта с идентифицированным рефрактерным острым миелоидным лейкозом.
76. Способ по любому из пп. 1-75, отличающийся тем, что иммуноконъюгат имеет значение IC50 от около 10 пМ до около 2 нМ.
77. Способ по п. 76, отличающийся тем, что иммуноконъюгат имеет значение IC50 от около 11 пМ до около 1,6 нМ.
78. Способ по любому из пп. 1-77, отличающийся тем, что способ предпочтительно уничтожает лейкозные стволовые клетки.
79. Способ по любому из пп. 1-78, отличающийся тем, что антитело содержит по меньшей мере одну вариабельную область тяжелой цепи или ее фрагмент и по меньшей мере одну вариабельную область легкой цепи или ее фрагмент, причем указанная по меньшей мере одна вариабельная область тяжелой цепи или ее фрагмент содержит три последовательные определяющие комплементарность области, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 1-3, соответственно, и при этом указанная по меньшей мере одна вариабельная область легкой цепи или ее фрагмент содержит три последовательные определяющие комплементарность области, имеющие аминокислотные последовательности, описанные в SEQ ID NO: 4-6, соответственно.
80. Способ по любому из пп. 1-79, отличающийся тем, что антитело или его фрагмент содержит: CDR1 вариабельной области тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1; CDR2 вариабельной области тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3; CDR1 вариабельной области легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; CDR2 вариабельной области легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5; и CDR3 вариабельной области легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6.
81. Набор, содержащий антитело анти-CD33 и терапевтическую композицию, содержащую эффективное количество иммуноконъюгата, содержащего гуманизированное антитело Му9-6, связанное N-сукцинимидил-4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноатом с цитотоксическим димером бензодиазепина, причем иммуноконъюгат представлен одной из следующих структурных формул или его фармацевтически приемлемой солью:
; или
где r представляет собой целое число от 1 до 10, Y представляет собой -SO3M и М для каждого случая представляет собой независимо -Н или фармацевтически приемлемый катион.
82. Набор по п. 81, отличающийся тем, что дополнительно содержит инструкции для определения уровня экспрессии CD33 в образце субъекта с использованием антитела анти-CD33.
83. Набор по п. 81, дополнительно содержащий инструкции по введению иммуноконъюгата субъекту, у которого определено по меньшей мере около 1000 антигенов на клетку.
84. Набор по п. 83, отличающийся тем, что у субъекта определено по меньшей мере около 3000 или 5000 антигенов на клетку.
Наверх