Производные бензолсульфонамида и их применение в качестве модуляторов орфанного рецептора y, связанного с ретиноевой кислотой - заявка 2016149804 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы Ia или Ib
или его фармацевтически приемлемая соль,
где
m равно 0 или 1;
n равно от 0 до 3;
р равно 1 или 2;
q равно от 1 до 3;
r равно от 0 до 2;
А представляет собой: связь; -СН2-; =СН-; -СН(ОН)-; -С(О)-; -C(O)-NH-; -NH-(O)C-; -NRa-; -О-; -S-; или -SO2-;
D представляет собой: -N- или -CRg-;
Е представляет собой: -N- или -CRh-;
G представляет собой: -N- или -CRi-;
один или два из X1, X2, X3 и X4 представляет собой N, а другие представляют собой CRb; или три из X1, X2, X3 и X4 представляют собой N, а другой представляет собой CRb; либо каждый из X1, X2, X3 и X4 представляет собой CRb;
Y представляет собой: -О-; -S-; -SO2-; -CRcRd-; или -NRe-;
Z представляет собой CRf или N;
R1, R2, R3 и R4 каждый независимо представляет собой: атом водорода; или С1-6алкил, который может быть незамещенным или замещенным один или более раз атомом галогена;
либо R3 и R4 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать кольцо, содержащее от пяти до семи членов, которое может быть незамещенным или замещено один или более раз С1-6алкилом, и где кольцо является карбоциклическим или где один из членов кольца замещен гетероатомом, выбранным из О, N и S;
R5 представляет собой: С1-6алкил; С3-6циклоалкил; С3-6циклоалкил-С1-6алкил; С1-6алкокси-С1-6алкил; или гидрокси-С1-6алкил, где С1-6алкильная, С3-6циклоалкильная или С3-6циклоалкил-С1-6алкильная группировки могут быть замещены один или более раз атомом галогена;
либо R5 вместе с одним из R3 и R4 и атомами, к которым они присоединены, могут образовать кольцо, содержащее от пяти до семи членов, которое может быть незамещенным или замещено один или более раз С1-6алкилом, и где кольцо является карбоциклическим или где один из членов кольца замещен гетероатомом, выбранным из О, N и S;
каждый R6 независимо представляет собой: С1-6алкил; атом галогена; С1-6алкокси; или циано; где С1-6алкильные группировки могут быть незамещенными или замещены один или более раз атомом галогена;
R7 представляет собой: атом водорода; С1-6алкил; гидрокси; или атом галогена;
R8 представляет собой: атом водорода; С1-6алкил; атом галогена; гидрокси; или оксо;
или R7 и R8 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать четырех-, пяти-, шести- или семичленное кольцо;
каждый R9 независимо представляет собой: атом галогена; гидрокси; С1-6алкокси; C1-6алкилсульфонил; амино; С1-6алкил-амино; ди-С1-6алкил; -амино; циано; или оксо;
Ra представляет собой: атом водорода; или С1-6алкил;
каждый Rb независимо представляет собой: атом водорода; С1-6алкил; атом галогена; С1-6алкокси; или циано; где С1-6алкильные группировки могут быть незамещенными или замещены один или более раз атомом галогена;
Rc представляет собой: атом водорода; атом галогена; или С1-6алкил, который может быть незамещенным или замещен один или более раз атомом галогена;
Rd представляет собой: атом водорода; С1-6алкил; С3-6циклоалкил; С3-6циклоалкил-С1-6алкил; атом галогена; С1-6алкил-карбонил; С3-6циклоалкил-карбонил; С3-6циклоалкил-С1-6алкил-карбонил; С1-6алкил-сульфонил; С3-6циклоалкил-сульфонил; С3-6циклоалкил-С1-6алкил-сульфонил; аминокарбонил; N-С1-6алкил-аминокарбонил; N,N-ди-С1-6алкил-аминокарбонил; аминосульфонил; N-С1-6алкил-аминосульфонил; N,N-ди-С1-6алкил-аминосульфонил; циано; С1-6алкокси; С1-6алкил-сульфониламино; амино; N-С1-6алкил-амино; N,N-ди-С1-6алкил-амино; атом галогена-С1-6алкил; циано-С1-6алкил-карбонил; циано-С1-6алкил-сульфонил; гидрокси-С1-6алкил-карбонил; С1-6алкилокси-карбонил; карбокси; или гидроксил; где С1-6алкильные группировки могут быть незамещенными или замещены один или более раз атомом галогена; и где С3-6циклоалкильные и С3-6циклоалкил-С1-6алкильные группировки могут быть незамещенными или замещены один или более раз R9;
или Rc и Rd вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать четырех-, пяти-, шести- или семичленное кольцо, которое необязательно включает гетероатом, выбранный из О, N и S;
Re представляет собой: атом водорода; С1-6алкил; С3-6циклоалкил; С3-6циклоалкил-С1-6алкил; С1-6алкил-карбонил; С3-6циклоалкил-карбонил; С3-6циклоалкил-С1-6алкил-карбонил; С1-6алкил-сульфонил; С3-6циклоалкил-сульфонил; С3-6циклоалкил-С1-6алкил-сульфонил; аминокарбонил; N-С1-6алкил-аминокарбонил; N,N-ди-С1-6алкил-аминокарбонил; аминосульфонил; N-С1-6алкил-аминосульфонил; циано-С1-6алкил-карбонил; циано-С1-6алкил-сульфонил; гидрокси-С1-6алкил-карбонил; С1-6алкилокси-карбонил; карбокси; или N,N-ди-C1-6алкил-аминосульфонил; где C1-6алкильные группировки могут быть незамещенными или замещены один или более раз атомом галогена; и где С3-6циклоалкильные и С3-6циклоалкил-С1-6алкильные группировки могут быть незамещенными или замещены один или более раз R9;
или Re и R7 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать четырех-, пяти-, шести- или семичленное кольцо;
Rf представляет собой: атом водорода; гидроксил; или C1-6алкил, который может быть незамещенным или замещен один или более раз атомом галогена, или Rf отсутствует, когда А представляет собой =СН-;
Rg представляет собой: атом водорода; или C1-6алкил;
или Rg вместе с одним из R3 и R4 и атомами, к которым они присоединены, могут образовать кольцо, содержащее от пяти до семи членов, которое может быть незамещенным или замещено один или более раз С1-6алкилом, и где кольцо может быть карбоциклическим, или один из членов кольца может быть замещен гетероатомом, выбранным из О, N и S;
Rh представляет собой: атом водорода; или С1-6алкил; и
Ri представляет собой: атом водорода; или С1-6алкил,
где соединение выбрано из:
4-(4-((3-(4-хлорфенил)пирролидин-1-ил)сульфонил)фенокси)-1-(метилсульфонил)пиперидин;
6-(4-(2-цианоацетил)пиперазин-1-ил)-N-(4-фторфенил)-N-изобутилпиридин-3-сульфонамид;
(S)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-4-((1-(2-гидроксипропаноил)пиперидин-4-ил)окси)-N-изобутилбензолсульфонамид;
1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)индолин;
(R)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-N-изобутил-6-((1-(2-метоксипропаноил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-сульфонамид;
1-(4-(N-(2-хлорфенил)-N-изобутилсульфамоил)фенил)пиперидин-4-карбоновая кислота;
N-(5-(N-(4-фторбензил)-N-изобутилсульфамоил)пиридин-2-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид;
5-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]оксазепин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-N-изобутилбензолсульфонамид;
1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-1,2,3,5-тетрагидробензо[е][1,4]оксазепин;
N-(4-фторфенил)-N-изобутил-6-(((1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)метил)амино)пиридин-3-сульфонамид;
(S)-N-(4-фторфенил)-6-(4-(2-гидроксипропаноил)пиперазин-1-ил)-N-изобутилпиридин-3-сульфонамид;
N-(4-фторбензил)-N-изобутил-2-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)пиримидин-5-сульфонамид;
N-(4-фторбензил)-N-изобутил-2-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиримидин-5-сульфонамид;
N-((5-цианопиридин-2-ил)метил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-сульфонамид;
N-((6-цианопиридин-3-ил)метил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-сульфонамид;
2-этил-N-(4-фторфенил)-N-метил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид;
1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
9-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-эпиминонафталин;
2-метил-1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)индолин;
1-(5-(N-(4-фторбензил)-N-изобутилсульфамоил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил метансульфонат;
N-(4-цианопиридин-2-ил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-сульфонамид;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-фторбензил)-N-изобутилбензолсульфонамид;
N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиридин-3-илметил)бензолсульфонамид;
N-бензил-N-изобутил-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-3-сульфонамид;
6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-фторбензил)-N-изобутилпиридин-3-сульфонамид;
N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиридин-4-илметил)бензолсульфонамид;
N-(4-фторфенил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)окси)пиридин-3-сульфонамид;
3-метил-1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
N-(4-фторфенил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)амино)пиридин-3-сульфонамид;
N-(4-(N-(4-фторбензил)-N-изобутилсульфамоил)фенил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид;
N-(4-фторбензил)-N-изобутил-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)пиридин-2-сульфонамид;
N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиридин-3-ил)бензолсульфонамид;
N-изобутил-5-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-N-фенетилпиридин-2-сульфонамид;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
2-метил-1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
N-(4-фторфенил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)пиридин-3-сульфонамид;
2-метил-1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиридин-2-ил)бензолсульфонамид;
N-(4-фторбензил)-N-изобутил-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-сульфонамид;
N-изобутил-6-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-N-фенетилпиридин-3-сульфонамид;
(S)-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-N-(2-фенилпропил)бензолсульфонамид;
N-(4-фторфенил)-6-((3-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-N-изобутилпиридин-3-сульфонамид;
1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин;
N-(6-цианопиридин-3-ил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
N-циклобутил-N-(4-фторбензил)-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-сульфонамид;
N-(4-фторбензил)-N-изобутил-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиридин-3-сульфонамид;
N-(4-фторфенетил)-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид;
N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(пиридин-2-илметил)бензолсульфонамид;
6-фтор-2-метил-1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-изобутил-N-(2-(трифторметил)бензил)бензолсульфонамид;
N-(4-фторфенил)-N-изобутил-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-сульфонамид;
N-(3-хлорфенил)-N-изобутил-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)пиридин-2-сульфонамид;
N-циклобутил-N-(4-фторбензил)-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)пиридин-3-сульфонамид;
N-(4-хлорфенетил)-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид;
N-(4-цианопиридин-2-ил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
N-(4-фторфенил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)пиридин-3-сульфонамид;
N-(4-фторфенил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-сульфонамид;
N-(2-фторфенетил)-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид;
5-метил-1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин;
(S)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-N-изобутил-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-сульфонамид;
N-(3-фторфенетил)-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид;
N-(2-фторфенил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
3-бензил-1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)азепан;
N-бензил-3-фтор-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид;
N-(4-хлорбензил)-5-((3-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-N-изобутилпиридин-2-сульфонамид;
2-фтор-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-N-фенетилбензолсульфонамид;
3-фтор-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-N-фенетилбензолсульфонамид;
(S)-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-N-(2-фенилпропил)бензолсульфонамид;
N-циклобутил-N-(4-фторбензил)-5-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)пиридин-2-сульфонамид;
N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)-N-(2-(трифторметил)фенил)бензолсульфонамид;
3-метил-1-((4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)фенил)сульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин;
4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-изобутил-N-(2-(трифторметил)фенил)бензолсульфонамид;
N-(5-фторпиридин-2-ил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
N-изобутил-4-(метокси(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-илиден)метил)-N-(2-(трифторметил)фенил)бензолсульфонамид;
N-(3-хлорфенил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-сульфонамид;
N-(2-цианофенил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
4-((1-((цианометил)сульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(5-фторпиридин-2-ил)-N-изобутилбензолсульфонамид;
N-(4-цианофенил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
N-(3-цианофенил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)-N-(3-(трифторметил)фенил)бензолсульфонамид;
(R)-N-(1-(4-фторфенил)этил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид;
N-(4-хлорбензил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)бензолсульфонамид;
N-(4-фторбензил)-N-изобутил-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)амино)бензолсульфонамид;
N-(4-фторфенил)-N-изобутил-6-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)пиридин-3-сульфонамид;
N-изобутил-4-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбонил)-N-(2-(трифторметил)фенил)бензолсульфонамид;
N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-N-(2-фенилпропил)бензолсульфонамид;
N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-N-фенетилбензолсульфонамид;
N-(4-хлорфенетил)-N-изобутил-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид; и
N-изобутил-3-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-N-фенетилбензолсульфонамид.
2. Соединение по п. 1, где соединение имеет формулу X
где
s равно 0 или 1;
t равно 1 или 2;
J представляет собой: -CRjRk-; -NRm-; -О- или -S-; и
Rj; Rk и Rm каждый независимо представляет собой: атом водорода или C1-6алкил.
3. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель; и соединение по п. 1 или 2.
4. Способ лечения артрита, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по п. 1 или 2.
5. Соединение по п. 1 или 2 для применения в качестве терапевтически активного вещества.
6. Применение соединения по п. 1 или 2 для лечения артрита.
7. Соединение по п. 1 или 2 для лечения артрита.
8. Применение соединения по п. 1 или 2 для получения лекарственного средства для лечения артрита.
Наверх