Противодиабетические трициклические соединения - заявка 2016150413 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение структурной формулы II:
или его фармацевтически приемлемая соль; где
X выбран из группы, состоящей из:
(1) кислорода и
(2) NR7;
T выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
U выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
V выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
W выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксид,
при условии, что не более двух из T, U, V и W представляют собой N или N-оксида;
A выбран из группы, состоящей из:
(1) бициклического арильного кольца и
(2) бициклического гетероарильного кольца,
где каждое бициклическое арильное кольцо и бициклическое гетероарильное кольцо не замещено или замещено от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и каждое 3-6-членное циклоалкильное и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
B выбран из группы, состоящей из:
(1) C1-6алкила,
(2) арила,
(3) арил-O-,
(4) C3-6циклоалкил-,
(5) C3-6циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) C3-6циклоалкил-C1-10алкил-O-,
(7) C2-5циклогетероалкил-,
(8) C3-6циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(9) C3-6циклогетероалкил-C1-10алкил-O-,
(10) гетероарила,
(11) гетероарил-O-,
(12) арил-C1-10 алкил- и
(13) гетероарил-C1-10 алкил-;
где B не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -CN,
(5) -C1-6алкила и
(6) -C3-6циклоалкила,
где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Ri;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-6алкила и
(3) -C3-6циклоалкила,
где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rj;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -C1-6алкила,
(5) -C2-6алкенила,
(6) -C2-6алкинила,
(7) -C3-6циклоалкила и
(8) -C2-6циклогетероалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -C1-6алкила,
(5) -C2-6алкенила,
(6) -C2-6алкинила,
(7) -C3-6циклоалкила и
(8) -C2-6циклогетероалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
R5 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-3алкила и
(3) галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-3алкила и
(3) галогена, или
R5 и R6 могут вместе образовывать оксо;
R7 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где -C1-10алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый R8 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где -C1-10алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый R9 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода и
(2) -C1-6алкила,
где -C1-6алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -O-C1-6алкила,
(3) галогена,
(4) оксо,
(5) -ORe,
(6) -N(Rc)S(O)mRe,
(7) -S(O)mRe,
(8) -S(O)mNRcRd,
(9) -NRcRd,
(10) -C(O)Re,
(11) -OC(O)Re,
(12) -CO2Re,
(13) -CN,
(14) -C(O)NRcRd,
(15) -N(Rc)C(O)Re,
(16) -N(Rc)C(O)ORe,
(17) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(18) -CF3,
(19) -OCF3,
(20) -OCHF2,
(21) -(CH2)p-C3-6циклоалкила,
(22) -(CH2)p-C2-10циклогетероалкила,
(23) -(CH2)p-арила и
(24) -(CH2)p-гетероарила,
где Ra не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rm;
каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-10 алкила,
(2) -O-C1-10алкила,
(3) -C2-10 алкенила,
(4) галогена,
(5) -OH,
(6) -OC2-10 алкенила,
(7) -O(CH2)pOC1-10алкила,
(8) -O(CH2)pC3-6циклоалкила,
(9) -O(CH2)pC2-10циклогетероалкила,
(10) -O(CH2)p-арила,
(11) -O(CH2)p-гетероарила,
(12) -N(Rc)S(O)mRe,
(13) -S(O)mRe,
(14) -O(CH2)p-S(O)mRe,
(15) -S(O)mNRcRd,
(16) -NRcRd,
(17) -C(O)Re,
(18) -OC(O)Re,
(19) -CO2Re,
(20) -CN,
(21) -C(O)NRcRd,
(22) -N(Rc)C(O)Re,
(23) -N(Rc)C(O)ORe,
(24) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(25) -O(CH2)pO-C3-6циклоалкила,
(26) -O(CH2)pO-C2-10циклогетероалкила,
(27) -CF3,
(28) -OCF3,
(29) -OCHF2,
(30) -(CH2)p-C3-6циклоалкила,
(31) -(CH2)p-C2-10циклогетероалкила,
(32) -(CH2)p-арила и
(33) -(CH2)p-гетероарила,
где каждый Rb не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из Rk;
каждый Rc и Rd независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-10алкила,
(3) -C2-10алкенила,
(4) -C3-6циклоалкила,
(5) C3-6 циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) -C2-6циклогетероалкила,
(7) C2-6циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) арила,
(9) гетероарила,
(10) арил-C1-10алкил- и
(11) гетероарил-C1-10алкил-, или
Rc и Rd вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены образуют циклогетероалкильное кольцо, имеющее от 4 до 7 членов, содержащих 0-2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и N-Rg, и где каждый Rc и Rd не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из Rf;
каждый Re независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-10алкила,
(3) -C2-10 алкенила,
(4) -C3-6 циклоалкила,
(5) -C3-6 циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) -C2-5циклогетероалкила,
(7) -C2-5циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) арила,
(9) гетероарила,
(10) арил-C1-10алкил- и
(11) гетероарил-C1-10алкил-,
где каждый Re не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rh;
каждый Rf выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-10алкила,
(3) -OH,
(4) -OC1-6алкила,
(5) -S(O)m-C1-4алкила,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2 и
(9) -OCF3,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
каждый Rg выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый Rh выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-10алкила,
(3) -OH,
(4) -O-C1-4алкила,
(5) -S(O)m-C1-4алкила,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2 и
(9) -OCF3,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
Ri независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) галогена,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
Rj независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) галогена,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
каждый Rk независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-6алкила,
(3) -OH,
(4) оксо,
(5) -OC1-6алкила,
(6) -SO2-C1-6 алкила,
(7) -C1-6алкил-SO2C1-6алкила,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1-6алкила,
(14) -NHC(O)C1-6алкила,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2 и
(17) -P(O)(OC1-6алкил)2,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, -OC1-6алкила, галогена, циано и -S(O)2C1-6алкила;
RL выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -N(Rc)S(O)mRe,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
каждый Rm независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-6 алкила,
(3) -OH,
(4) оксо,
(5) -OC1-6алкила,
(6) -SO2-C1-6 алкила,
(7) -C1-6алкил-SO2C1-6алкила,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1-6алкила,
(14) -NHC(O)C1-6алкила,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2 и
(17) -P(O)(OC1-6алкил)2,
где каждый C1-10 алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, -OC1-6алкила, галогена, циано и -S(O)2C1-6алкила;
n независимо равен 1, 2 или 3;
каждый m независимо равен 0, 1 или 2;
каждый p независимо выбран из: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
q независимо выбран из: 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение структурной формулы I:
где
X выбран из группы, состоящей из:
(1) кислорода и
(2) NR7;
T выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
U выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
V выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксида;
W выбран из группы, состоящей из: CH, N и N-оксид,
при условии, что не более двух из T, U, V и W представляют собой N или N-оксида;
A выбран из группы, состоящей из:
(1) бициклического арильного кольца и
(2) бициклического гетероарильного кольца,
где каждое бициклическое арильное кольцо и бициклическое гетероарильное кольцо не замещено или замещено от одного до шести заместителей, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и каждое 3-6-членное циклоалкильное и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
B выбран из группы, состоящей из:
(1) арила,
(2) арил-O-,
(3) C3-6циклоалкил-,
(4) C3-6циклоалкил-C1-10алкил-,
(5) C3-6циклоалкил-C1-10алкил-O-,
(6) C2-5циклогетероалкил-,
(7) C3-6циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) C3-6циклогетероалкил-C1-10алкил-O-,
(9) гетероарила,
(10) гетероарил-O-,
(11) арил-C1-10 алкил- и
(12) гетероарил-C1-10 алкил-;
где B не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -CN,
(5) -C1-6алкила и
(6) -C3-6циклоалкила,
где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Ri;
R2 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-6алкила и
(3) -C3-6циклоалкила,
где каждый алкил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rj;
каждый R3 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -C1-6алкила,
(5) -C2-6алкенила,
(6) -C2-6алкинила,
(7) -C3-6циклоалкила и
(8) -C2-6циклогетероалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклогетероалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -C1-6алкила,
(5) -C2-6алкенила,
(6) -C2-6алкинила,
(7) -C3-6циклоалкила и
(8) -C2-6циклогетероалкила,
где каждый алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
R5 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-3алкила и
(3) галогена;
R6 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-3алкила и
(3) галогена, или
R5 и R6 могут вместе образовывать оксо;
R7 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где -C1-10алкила не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый R8 выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где -C1-10алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый Ra независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -O-C1-6алкила,
(3) галогена,
(4) оксо,
(5) -ORe,
(6) -N(Rc)S(O)mRe,
(7) -S(O)mRe,
(8) -S(O)mNRcRd,
(9) -NRcRd,
(10) -C(O)Re,
(11) -OC(O)Re,
(12) -CO2Re,
(13) -CN,
(14) -C(O)NRcRd,
(15) -N(Rc)C(O)Re,
(16) -N(Rc)C(O)ORe,
(17) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(18) -CF3,
(19) -OCF3,
(20) -OCHF2,
(21) -(CH2)p-C3-6циклоалкила,
(22) -(CH2)p-C2-10циклогетероалкила,
(23) -(CH2)p-арила и
(24) -(CH2)p-гетероарила,
где Ra не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rm;
каждый Rb независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-10 алкила,
(2) -O-C1-10алкила,
(3) -C2-10 алкенила,
(4) галогена,
(5) -OH,
(6) -OC2-10 алкенила,
(7) -O(CH2)pOC1-10алкила,
(8) -O(CH2)pC3-6циклоалкила,
(9) -O(CH2)pC2-10циклогетероалкила,
(10) -O(CH2)p-арила,
(11) -O(CH2)p-гетероарила,
(12) -N(Rc)S(O)mRe,
(13) -S(O)mRe,
(14) -O(CH2)p-S(O)mRe,
(15) -S(O)mNRcRd,
(16) -NRcRd,
(17) -C(O)Re,
(18) -OC(O)Re,
(19) -CO2Re,
(20) -CN,
(21) -C(O)NRcRd,
(22) -N(Rc)C(O)Re,
(23) -N(Rc)C(O)ORe,
(24) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(25) -O(CH2)pO-C3-6циклоалкила,
(26) -O(CH2)pO-C2-10циклогетероалкила,
(27) -CF3,
(28) -OCF3,
(29) -OCHF2,
(30) -(CH2)p-C3-6циклоалкила,
(31) -(CH2)p-C2-10циклогетероалкила,
(32) -(CH2)p-арила и
(33) -(CH2)p-гетероарила,
где каждый Rb не замещен или замещен от одного до пяти заместителями, выбранными из Rk;
каждый Rc и Rd независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-10алкила,
(3) -C2-10алкенила,
(4) -C3-6циклоалкила,
(5) C3-6 циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) -C2-6циклогетероалкила,
(7) C2-6циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) арила,
(9) гетероарила,
(10) арил-C1-10алкил- и
(11) гетероарил-C1-10алкил-, или
Rc и Rd вместе с атомом(ами), к которому(ым) они присоединены образуют циклогетероалкильное кольцо, имеющее от 4 до 7 членов, содержащих 0-2 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и N-Rg, и где каждый Rc и Rd не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из Rf;
каждый Re независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C1-10алкила,
(3) -C2-10 алкенила,
(4) -C3-6 циклоалкила,
(5) -C3-6 циклоалкил-C1-10алкил-,
(6) -C2-5циклогетероалкила,
(7) -C2-5циклогетероалкил-C1-10алкил-,
(8) арила,
(9) гетероарила,
(10) арил-C1-10алкил- и
(11) гетероарил-C1-10алкил-,
где каждый Re не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из Rh;
каждый Rf выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-10алкила,
(3) -OH,
(4) -OC1-6алкила,
(5) -S(O)m-C1-4алкила,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2 и
(9) -OCF3,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
каждый Rg выбран из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) -C(O)Re и
(3) -C1-10алкила,
где алкил не замещен или замещен от одного до пяти фторами;
каждый Rh выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-10алкила,
(3) -OH,
(4) -O-C1-4алкила,
(5) -S(O)m-C1-4алкила,
(6) -CN,
(7) -CF3,
(8) -OCHF2 и
(9) -OCF3,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, галогена, циано и -S(O)2CH3;
Ri независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) галогена,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
Rj независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) -ORe,
(3) -N(Rc)S(O)mRe,
(4) галогена,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
каждый Rk независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-6алкила,
(3) -OH,
(4) оксо,
(5) -OC1-6алкила,
(6) -SO2-C1-6 алкила,
(7) -C1-6алкил-SO2C1-6алкила,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1-6алкила,
(14) -NHC(O)C1-6алкила,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2 и
(17) -P(O)(OC1-6алкил)2,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, -OC1-6алкила, галогена, циано и -S(O)2C1-6алкила;
RL выбран из группы, состоящей из:
(1) -C1-6алкила,
(2) галогена,
(3) -ORe,
(4) -N(Rc)S(O)mRe,
(5) -S(O)mRe,
(6) -S(O)mNRcRd,
(7) -NRcRd,
(8) -C(O)Re,
(9) -OC(O)Re,
(10) -CO2Re,
(11) -CN,
(12) -C(O)NRcRd,
(13) -N(Rc)C(O)Re,
(14) -N(Rc)C(O)ORe,
(15) -N(Rc)C(O)NRcRd,
(16) -CF3,
(17) -OCF3,
(18) -OCHF2,
(19) -C3-6циклоалкила и
(20) -C2-5циклогетероалкила;
каждый Rm независимо выбран из группы, состоящей из:
(1) галогена,
(2) -C1-6 алкила,
(3) -OH,
(4) оксо,
(5) -OC1-6алкила,
(6) -SO2-C1-6 алкила,
(7) -C1-6алкил-SO2C1-6алкила,
(8) -CN,
(9) -CF3,
(10) -OCHF2,
(11) -OCF3,
(12) -NH2,
(13) -NHSO2C1-6алкила,
(14) -NHC(O)C1-6алкила,
(15) =N(OCH3),
(16) -P(O)(OH)2 и
(17) -P(O)(OC1-6алкил)2,
где каждый C1-10 алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из: -OH, -OC1-6алкила, галогена, циано и -S(O)2C1-6алкила;
n независимо равен 1, 2 или 3;
каждый m независимо равен 0, 1 или 2;
каждый p независимо выбран из: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10; и
q независимо выбран из: 1, 2 или 3;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 структурной формулы Ia
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, где n равно 1; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.1, где X представляет собой кислород; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п. 1, где
T выбран из группы, состоящей из: CH и N;
U выбран из группы, состоящей из: CH и N;
V выбран из группы, состоящей из: CH и N; и
W выбран из группы, состоящей из: CH и N,
при условии, что один из T, U, V и W представляет собой N;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, где T представляет собой CH; U представляет собой CH; V представляет собой N; и W представляет собой CH; или их фармацевтически приемлемой соли.
9. Соединение по п. 1, где
A представляет собой бициклическое арильное кольцо,
где каждое бициклическое арильное кольцо не замещено или замещено от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и каждое 3-6-членное циклоалкильное и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, где A выбран из группы, состоящей из:
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и каждое 3-6-членное циклоалкильное и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, где A выбран из группы, состоящей из:
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и где каждое 3-6-членное циклоалкильное кольцо и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.1, где A выбран из группы, состоящей из:
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, где B выбран из группы, состоящей из:
(1) арила и
(2) гетероарила,
где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, где B выбран из группы, состоящей из:
(1) фенила,
(2) пиридина и
(3) бензимидазола,
где каждый фенил, пиридин и бензимидазол не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, где R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена и
(3) -C1-6алкила,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL; или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, где R3 и R4 представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, где R2 представляет собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.1, где R5 и R6 выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода и
(2) галогена;
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, где R5 и R6 представляют собой водород; или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.1, где абсолютная стереохимия на двух стереогенных углеродных центрах указаны ниже:
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.1 структурной формулы Ia
где X представляет собой кислород;
T выбран из группы, состоящей из: CH и N;
V выбран из группы, состоящей из: CH и N;
W выбран из группы, состоящей из: CH и N,
при условии, что один из T, U, V и W представляет собой N;
A выбран из группы, состоящей из:
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra, и где два заместителя Ra вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 3-6-членное циклоалкильное кольцо или 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и NR8, и где каждое 3-6-членное циклоалкильное кольцо и каждое 3-6-членное циклогетероалкильное кольцо не замещено или замещено от 1 до 4 заместителями, выбранными из: -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, галогена и OH;
B выбран из группы, состоящей из:
(1) арила и
(2) гетероарила,
где каждый арил и гетероарил не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
R1 и R2 представляют собой водород;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода,
(2) галогена и
(3) -C1-6алкила,
где каждый алкил не замещен или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из RL;
R5 и R6 выбраны из группы, состоящей из:
(1) водорода и
(2) галогена; и
n равно 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.1 структурной формулы Ia
где X представляет собой кислород;
T представляет собой CH;
V представляет собой N;
W представляет собой CH;
A выбран из группы, состоящей из:
где A не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Ra;
B выбран из группы, состоящей из:
(1) фенила,
(2) пиридина и
(3) бензимидазола,
где каждый фенил, пиридин и бензимидазол не замещен или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из Rb;
R1, R2, R3, R4, R5 и R6 представляют собой водород; и
n равно 1;
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по п.21, выбранное из:
и
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по пп.1-22 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
25. Применение соединения по пп.1-22, или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, используемого для лечения заболевания, состояния или расстройства, которое отвечает на агонизм рецептора 40, связанного с G-белком, у млекопитающих, если необходимо.
26. Применение соединения по пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа.
27. Соединение по пп.1-22 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
28. Способ лечения или профилактики расстройства, состояния или заболевания, которое отвечает на агонизм рецептора 40, связанного с G-белком, у пациента, при необходимости, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
29. Способ лечения сахарного диабета 2 типа у пациента, при необходимости лечения, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
30. Фармацевтическая композиция, содержащая
(1) соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль;
(2) одно или несколько соединениий, выбранных из группы, состоящей из:
(a) агонистов и частичных агонистов PPAR гамма;
(b) бигуанидинов;
(c) ингибиторов белка тирозинфосфатазы-1B (PTP-1B);
(d) ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DP-IV);
(e) инсулина или миметика инсулина;
(f) сульфонилмочевины;
(g) ингибиторов α-глюкозидазы;
(h) средств, которые улучшают липидный профиль пациентов, указанные средства выбраны из группы, состоящей из (i) ингибиторов редуктазы HMG-CoA, (ii) средства, связывающие желчные кислоты, (iii) никотинилового спирта, никотиновой кислоты и их соли; (iv) агонистов PPARα; (v) ингибиторов абсорбции холестерина, (vi) ингибиторов ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы, (vii) ингибиторов CETP и (viii) фенольных антиоксидантов;
(i) двойных агонистов PPARα/γ,
(j) агонистов PPARδ,
(k) соединений против ожирения,
(l) ингибиторов переносчиков желчной кислоты в подвздошной кишке;
(m) противовоспалительных средств;
(n) антагонистов глюкагонового рецептора;
(o) GLP-1;
(p) GIP-1;
(q) аналогов GLP-1;
(r) ингибиторов HSD-1;
(s) ингибиторов SGLT 1; и
(t) ингибиторов SGLT 2; и
(3) фармацевтически приемлемый носитель.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и соединение, выбранное из симвастатина, эзетимиба и ситаглиптина; и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Соединение структурной формулы 1-10:
33. Соединение структурной формулы 1-11:
34. Соединение структурной формулы 1-12:
Наверх