Производные карбонитрилов как селективные модуляторы андрогенового рецептора - заявка 2016146826 на патент на изобретение в РФ

1. Способ лечения и/или предупреждения расстройства или состояния у субъекта, где расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы; кахексии, связанной с раком; рака; гипергонадизма; саркопении, включая саркопению при хроническом обструктивном заболевании легких; способа улучшения ловкости и движения у субъекта; атеросклероза и связанных с ним заболеваний; дисменореи; мужского диссперматогенного бесплодия; истощения мышечной ткани; заболевания дыхательных путей; отоларингологических заболеваний; гормонального расстройства/нарушения или дисбаланса; антиандрогенной терапии; повреждения центральной нервной системы; выпадения волос; инфекции; заболевания пищеварительной системы; урологического или мужского полового заболевания; дерматологического расстройства; эндокринного расстройства; гемического или лимфатического расстройства; врожденного и/или наследственного заболевания у новорожденных; заболевания соединительной ткани; болезни обмена веществ; расстройства экологического происхождения; механизма поведения; психического расстройства; когнитивного расстройства; заболевания печени; заболевания почек и диабетической нефропатии и стрессового недержания мочи, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения формулы 1, формулы 2 или формулы 3,
где А представляет собой N или -CR0--, где R0 представляет собой водород, C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, перфторарил, алкиларил, гетероарил; или, алкилгетероарил; X и Y независимо представляют собой -СН2--, -CHRa--, или, -CRaRb--, где Ra и Rb независимо представляют собой С16 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или, алкилгетероарил; или, Ra и Rb вместе образуют цепь, содержащую --(СН2)j--, --(CHRc)j--, или -(CRcRd)j--, где Rc и Rd независимо представляют собой С16 алкил с линейной или разветвленной цепью, С16 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где j представляет собой 2; 3, 4 или 5; Z представляет собой -CRe--, или, -N--, где Re представляет собой водород, С16 алкил с линейной или разветвленной цепью, С16 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или, алкилгетероарил; R1 представляет собой водород, C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, C1-C6 алкоксикарбонил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 алкиламино-карбониламино с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 алкилоксикарбониламино с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 алкилкарбониламино с линейной или разветвленной цепью, или, C1-C6 алкиламинокарбонил с линейной или разветвленной цепью; R2 независимо представляют собой водород или С16 алкил с линейной или разветвленной цепью; R3 и R4 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, С16 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галоген, циано, гидроксил, амино, карбокси, гидроксил, арил, гетероарил, C1-C6 алкоксикарбонил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 алкиламино-карбониламино с линейной или разветвленной цепью, или, C1-C6 алкиламинокарбонил с линейной или разветвленной цепью; R5 и R6 независимо представляют собой водород или C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С16 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, циано, гидроксил, амино, карбокси, гидроксил, арил, гетероарил, или, R5 и R6 вместе образуют цепь, содержащую --(СН2)k--, --(CHR7)k--, или -(CR7aR7b)k--; где R7, R7a, и R7b независимо представляют собой C16 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где k представляет собой 2; 3, 4 или 5; R8 представляет собой водород, С16 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, арил замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора, перфторарил, алкиларил, гетероарил; или, алкилгетероарил; или, R1 и R8 вместе образуют цепь, содержащую --(CH2)m--, --(CHRf)m--, или -(CRfRg)m--, где Rf и Rg независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где m представляет собой 2; 3, 4 или 5; R9 и R10 независимо представляют собой водород или C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С16 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, циано, гидроксил, амино, карбокси, гидроксил, арил, гетероарил, или, R9 и R10 вместе образуют цепь, содержащую --(СН2)p--, --(CHRh)p--, или -(CRhRi)p--, где Rh и Ri независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где р представляет собой 2; 3, 4 или 5; Q представляет собой --СО--, --(СН2)q--, --(CHRs)q--, или -(CRsRt)q--, где Rs и Rt независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где Q представляет собой 0, 1, 2, или 3; и, где n представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5; или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п. 1, где расстройство или состояние выбирают из группы, состоящей из доброкачественной гиперплазии предстательной железы; кахексии, связанной с раком; рака; гипергонадизма; саркопении, включая саркопению при хроническом обструктивном заболевании легких; способа улучшения ловкости и движения у субъекта; атеросклероза и связанных с ним заболеваний; дисменореи; мужского диссперматогенного бесплодия; заболевания дыхательных путей; отоларингологических заболеваний; гормонального расстройства/нарушения или дисбаланса; антиандрогенной терапии; повреждения центральной нервной системы; выпадения волос; инфекции; заболевания пищеварительной системы; урологического или мужского полового заболевания; дерматологического расстройства; эндокринного расстройства; гемического или лимфатического расстройства; врожденного/ или наследственного заболевания у новорожденных; заболевания соединительной ткани; болезни обмена веществ; расстройства экологического происхождения; механизма поведения; психического расстройства; когнитивного расстройства; заболевания печени; заболевания почек и диабетической нефропатии и стрессового недержания мочи.
3. Способ по п. 1 или 2, где для соединения формулы 1, R1 и R2 независимо представляют собой С16 алкил с линейной или разветвленной цепью; и R3 и R4 оба представляют собой водород.
4. Способ по пп. 1-3, где R1 и R2 независимо представляют собой метил, этил или пропил.
5. Способ по п. 1 или 2, где, для соединения формулы 2, Q представляет собой --(СН2)q--, --(CHRs)q--, или -(CRsRt)q--, Rs и Rt независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью; и, Q представляет собой 1 или 2.
6. Способ по п. 5, где Q представляет собой -СО--.
7. Способ по п. 1 или 2, где, для соединения формулы 3, X и Y независимо представляют собой -СН2--, -CHRa--, или, -CRaRb--, Ra и Rb независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или, алкилгетероарил.
8. Способ по п. 7, где X и Y независимо представляют собой -СН2--, -CHRa--, или, -CRaRb--, где Ra и Rb независимо представляют собой метил, этил.
9. Способ по п. 1 или 2, где соединение представляет собой 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил, или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Способ по п. 1 или 2, где соединение представляет собой кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил (форма (1)).
11. Комбинация соединения формулы 1, 2 или 3:
где А представляет собой N или -CR0--, где R0 представляет собой водород, C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, перфторарил, алкиларил, гетероарил; или, алкилгетероарил;
X и Y независимо представляют собой -СН2--, -CHRa--, или, -CRaRb--, где Ra и Rb независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или, алкилгетероарил; или, Ra и Rb вместе образуют цепь, содержащую --(СН2)j--, --(CHRc)j--, или -(CRcRd)j--, где Rc и Rd независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где j представляет собой 2; 3, 4 или 5;
Z представляет собой -CRe--, или, -N--, где Re представляет собой водород, С16 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или, алкилгетероарил;
R1 представляет собой водород, C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, алкиларил, гетероарил, алкилгетероарил, C1-C6 алкоксикарбонил с линейной или разветвленной цепью, С16 алкиламино-карбониламино с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 алкилоксикарбониламино с линейной или разветвленной цепью, C16 алкилкарбониламино с линейной или разветвленной цепью, или, C1-C6 алкиламинокарбонил с линейной или разветвленной цепью;
R2 независимо представляют собой водород или C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкокси с линейной или разветвленной цепью, галоген, циано, гидроксил, амино, карбокси, гидроксил, арил, гетероарил, C1-C6 алкоксикарбонил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 алкиламино-карбониламино с линейной или разветвленной цепью, или, C1-C6 алкиламинокарбонил с линейной или разветвленной цепью;.
R5 и R6 независимо представляют собой водород или C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, циано, гидроксил, амино, карбокси, гидроксил, арил, гетероарил, или, R5 и R6 вместе образуют цепь, содержащую --(СН2)k--, --(CHR7)k--, или -(CR7aR7b)k--, где R7, R7a, и R7b независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С16 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где k представляет собой 2; 3, 4 или 5;
R8 представляет собой водород, C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, С16 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, арил, арил замещенный одним, двумя или тремя атомами фтора, перфторарил, алкиларил, гетероарил; или, алкилгетероарил; или, R1 и R8 вместе образуют цепь, содержащую --(CH2)m--, --(CHRf)m--, или -(CRfRg)m--, где Rf и Rg независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где m представляет собой 2; 3, 4 или 5;
R9 и R10 независимо представляют собой водород или С16 алкил с линейной или разветвленной цепью, C1-C6 перфторалкил с линейной или разветвленной цепью, циано, гидроксил, амино, карбокси, гидроксил, арил, гетероарил, или, R9 и R10 вместе образуют цепь, содержащую --(СН2)p--, --(CHRh)p--, или -(CRhRi)p--, где Rh и Ri независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где р представляет собой 2; 3, 4 или 5;
Q представляет собой --СО--, --(CH2)q--, --(CHRs)q--, или -(CRsRt)q--, где Rs и Rt независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или алкилгетероарил; где Q представляет собой 0, 1, 2, или 3; и, где n представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5; или
его фармацевтически приемлемой соли, со вторым фармацевтически активным ингредиентом, или его фармацевтически приемлемой солью.
12. Комбинация по п. 11, в которой, для соединения формулы 1, R1 и R2 независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью; и, R3 и R4 оба представляют собой водород.
13. Комбинация по п. 12, в которой R1 и R2 независимо представляют собой метил, этил или пропил.
14. Комбинация по п. 11, в которой, для соединения формулы 2, Q представляет собой --(СН2)q--, --(CHRs)q--, или -(CRsRt)q--, Rs и Rt независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью; и, q представляет собой 1 или 2.
15. Комбинация по п. 14, в которой Q представляет собой -СО--.
16. Комбинация по п. 11, в которой, для соединения формулы 3, X и Y независимо представляют собой -СН2--, -CHRa--, или, -CRaRb--, Ra и Rb независимо представляют собой C1-C6 алкил с линейной или разветвленной цепью, арил, алкиларил, гетероарил или, алкилгетероарил.
17. Комбинация по п. 16, в которой X и Y независимо представляют собой -СН2--, -CHRa--, или, -CRaRb--, где Ra и Rb независимо представляют собой метил, этил.
18. Комбинация по п. 11, содержащая 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил, или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Комбинация по п. 11, содержащую кристаллический 6-[(4R)-4-метил-1,1-диоксидо-1,2,6-тиадиазинан-2-ил]изохинолин-1-карбонитрил (форма (1)).
20. Комбинация по какому-либо одному из пп. 11-19, где второй фармацевтически активный ингредиент выбирают из группы, состоящей из эстрогенов и производных эстрогена, бисфосфонатов, SERM, кальцитонина, ингибиторов катепсина K, антагонистов рецепторов альфа.v.бета,3 интегрина, ингибиторов вакуолярной АТФазы, антагонистов VEGF, ингибиторов НМГ-СоА редуктазы, остеоанаболических агентов, ингибиторов протеинкиназы, активаторов активатора пролиферации рецептора пероксисома .гамма. (PPAR.гамма), полипептидного остеопротегерина, антагонистов кальциевого рецептора, стимуляторов секреции гормона роста, высвобождающего гормон роста гормона, инсулинподобного фактора роста, костного морфогенетического белка (BMP), ингибиторов BMP антагонизма, факторов роста фибробластов, витамина D и его производных, витамина K и его производных, изофлавонов сои, солей кальция, солей фтора, антимускариновых агентов, и альфа 2 дельта агентов, все, как описано в данном документе, или его фармацевтически приемлемых солей.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию соединений формулы 1, формулы 2 или формулы 3, или его фармацевтически приемлемой соли и второго фармацевтически активного ингредиента, или его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с каким-либо одним из пп. 11-20, и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
22. Способ модуляции активности андрогенного рецептора у субъекта, который в этом нуждается, который включает контактирование указанного андрогенного рецептора с эффективным количеством комбинации соединения формулы 1, формулы 2 или формулы 3, или его фармацевтически приемлемой соли и второго фармацевтически активного ингредиента, или его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с каким-либо одним из пп. 11-20, тем самым модулируя активность указанного андрогенного рецептора.
23. Способ лечения расстройства или состояния у субъекта, где расстройство или состояние выбирают из анемии; анорексии; артрита; заболевания костей; доброкачественной гиперплазии предстательной железы; нарушения функции опорно-двигательного аппарата; кахексии; кахексии, связанной с раком; рака; хрупкости; связанного с возрастом снижения функциональных способностей у пожилых людей; дефицита гормона роста; гемопоэтических расстройств; гормон-заместительной терапии; гипергонадизма; потери мышечной силы и/или функции; мышечной дистрофии; потери мышечной массы после операции; мышечной атрофии; нейродегенеративных заболеваний; нервно-мышечного заболевания; ожирения; остеопороза; саркопении, включая саркопению при хроническом обструктивном заболевании легких; способа улучшения ловкости и движения у субъекта; атеросклероза и связанных с ним заболеваний; дисменореи; мужского диссперматогенного бесплодия; истощения мышечной ткани; заболевания дыхательных путей; отоларингологических заболеваний; гормонального расстройства/нарушения или дисбаланса; антиандрогенной терапии; повреждения центральной нервной системы; выпадения волос; инфекции; заболевания пищеварительной системы; урологического или мужского полового заболевания; дерматологического расстройства; эндокринного расстройства; гемического или лимфатического расстройства; врожденного/ или наследственного заболевания у новорожденных; заболевания соединительной ткани; болезни обмена веществ; расстройства экологического происхождения; механизма поведения; психического расстройства; когнитивного расстройства; заболевания печени; заболевания почек и диабетической нефропатии и стрессового недержания мочи, который включает введение указанному субъекту эффективного количества комбинации соединения формулы 1, формулы 2 или формулы 3, или его фармацевтически приемлемой соли и второго фармацевтически активного ингредиента, или его фармацевтически приемлемой соли, в соответствии с пп. 11-20, тем самым проводя лечение указанного заболевания или состояния.
Наверх