N-сульфонилгомосеринлактоновые производные, способы их получения и применения - заявка 2016147189 на патент на изобретение в РФ

1. Гомосеринлактоновое производное формулы I, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, или гидрат,
где R обозначает группу, выбранную из гетероарила и бензила, причем указанная группа может быть монозамещенной или полизамещенной (например, дизамещенной или тризамещенной) заместителем, выбранным из группы, включающей в себя: галоген, трифторметил, нитро и C1-6 алкил.
2. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, или гидрат по п. 1, где R обозначает группу, выбранную из тиенила, фурила, пирролила, пиридила и бензила, причем указанная группа может являться монозамещенной или полизамещенной (например, дизамещенной или тризамещенной) заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, трифторметил, нитро и C1-6 алкил.
3. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, или гидрат по п. 1, где R выбран из группы, включающей тиенил, хлортиенил, бромтиенил, нитротиенил, метилтиенил, фурил, нитрофурил, бромфурил, метилфурил, дибромфурил, пирролил, пиридил, хлорпиридил, фторбензил, хлорбензил, бромбензил, метилбензил, нитробензил, трифторметилбензил и дихлорбензил.
4. Гомосеринлактоновое производное формулы I, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, или гидрат по п. 1, где гомосеринлактоновое производное выбрано из группы, включающей в себя следующие соединения:
(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 1);
(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-3-карбоксамид (соединение 2);
(S)-5-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 3);
(S)-5-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 4);
(S)-5-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 5);
(S)-4-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 6);
(S)-4-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 7);
(S)-3-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 8);
(S)-3-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 9);
(S)-3-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)тиофен-2-карбоксамид (соединение 10);
(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 11);
(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 12);
(S)-5-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 13);
(S)-5-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 14);
(S)-2-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-3-карбоксамид (соединение 15);
(S)-4,5-дибром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)фуран-2-карбоксамид (соединение 16);
(S)-1H-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиррол-2-карбоксамид (соединение 17);
(S)-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиридин-4-карбоксамид (соединение 18);
(S)-6-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)пиридин-3-карбоксамид (соединение 19);
(S)-4-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 20);
(S)-4-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 21);
(S)-4-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 22);
(S)-3-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 23);
(S)-3-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 24);
(S)-3-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 25);
(S)-2-трифторметил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 26);
(S)-2-фтор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 27);
(S)-2-хлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 28);
(S)-2-бром-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 29);
(S)-2-метил-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 30);
(S)-2-нитро-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 31);
(S)-2,3-дихлор-N-(4-(N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)фенил)бензолацетамид (соединение 32); и
(промежуточное соединение 1).
5. Способ получения гомосеринлактонового производного формулы I, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата по любому из пп. 1-4, включающий следующие стадии: взаимодействие промежуточного соединения формулы 3 с ацилхлоридом, представленным формулой RCOCl, с получением гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата по любому из пп. 1-4,
где R имеет значения, определенные в любом из пп. 1-4,
6. Способ по п. 5, где промежуточное соединение формулы 3 получают путем взаимодействия гидробромида гомосеринлактона с ацетилсулианилилхлоридом.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, или гидрат по любому из пп. 1-4, и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один антибиотик.
9. Применение гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата по любому из пп. 1-4 в производстве лекарственного средства в качестве регулятора чувства кворума у бактерий (например, ингибитора или агониста чувства кворума у бактерий).
10. Применение гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата по любому из пп. 1-4 в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого бактериальной инфекцией.
11. Применение по п. 10, где бактерия представляет собой грам-положительную бактерию или грам-отрицательную бактерию, предпочтительно грам-отрицательную бактерию.
12. Применение по п. 11, где грам-отрицательная бактерия выбрана из группы, включающей в себя E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila, и Vibrio cholera.
13. Применение по п. 10, где заболевание, вызываемое бактериальной инфекцией, включает, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарея, пиоторакс, сепсис и др.
14. Применение гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата по любому из пп. 1-4 в производстве лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого чувством кворума у бактерий.
15. Применение по п. 14, где заболевание, вызываемое чувством кворума у бактерий включает в себя, без ограничения, разные заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, такими как E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila, и Vibrio cholera, где заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями включают в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис и др.; предпочтительно заболевание вызывается устойчивым к лекарственным средствам штаммом бактерий, не чувствительным к антибиотикам.
16. Применение гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата по любому из пп. 1-4 в качестве исследовательского инструмента для изучения регуляторного механизма чувства кворума у бактерий in vivo или in vitro.
17. Способ профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого бактериальной инфекцией, включающий в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, профилактически и/или терапевтически эффективного количества гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата по любому из пп. 1-3.
18. Способ по п. 17, где бактерия представляет собой грам-положительную бактерию или грам-отрицательную бактерию, предпочтительно грам-отрицательную бактерию.
19. Способ по п. 18, где грам-отрицательная бактерия выбрана из группы, включающей в себя E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila, и Vibrio cholera.
20. Способ по п. 17, где заболевание, вызываемое бактериальной инфекцией, включает в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис и др.; предпочтительно заболевание вызывается устойчивым к лекарственным средствам штаммом бактерий, не чувствительным к антибиотикам.
21. Способ профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого чувством кворума у бактерий, включающий в себя стадию введения индивидууму, нуждающемуся в этом, профилактически и/или терапевтически эффективного количества гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата по любому из пп. 1-4.
22. Способ по п. 21, где заболевание, вызываемое чувством кворума у бактерий, включает в себя, без ограничения, разные заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, такими как E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila и Vibrio cholera, где заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями включают в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис и др.; предпочтительно заболевание вызывается устойчивым к лекарственным средствам штаммом бактерий, не чувствительным к антибиотикам.
23. Способ исследования регуляторного механизма чувства кворума у бактерий in vivo или in vitro, включающий в себя применение гомосеринлактонового производного, или его рацемата или оптического изомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата по любому из пп. 1-4, в качестве исследовательского инструмента.
24. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат по любому из пп. 1-4, для применения в качестве регулятора чувства кворума у бактерий (например, ингибитора или агониста чувства кворума у бактерий).
25. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат по любому из пп. 1-4, для применения в способе профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого бактериальной инфекцией.
26. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, или гидрат по п. 25, где бактерия представляет собой грам-положительную бактерию или грам-отрицательную бактерию, предпочтительно грам-отрицательную бактерию.
27. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, или гидрат по п. 26, где грам-отрицательная бактерия выбрана из группы, включающей в себя E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila и Vibrio cholera.
28. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат по п. 25, где заболевание, вызываемое бактериальной инфекцией, включает в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис и др.
29. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, или гидрат по любому из пп. 1-4, для применения в способе профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого чувством кворума у бактерий.
30. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват, или гидрат по п. 29, где заболевание, вызываемое чувством кворума у бактерий, включает, без ограничения, разные заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, такими как E. coli, Bacillus pneumoniae, Bacillus proteus, Bacillus dysenteriae, Brucella, Haemophilus influenzae, Hemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter spp., Yersinia spp., Pasteurella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Vibrio Parahemolyticus, legionella pneumophila и Vibrio cholera, где заболевания, вызываемые грам-отрицательными бактериями, включает в себя, без ограничения, эндокардит, перитонит, гастроэнтерит, холецистит, цистит, диарею, пиоторакс, сепсис и др.; предпочтительно заболевание вызывается устойчивым к лекарственным средствам штаммом бактерий, не чувствительным к антибиотикам.
31. Гомосеринлактоновое производное, или его рацемат или оптический изомер, фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат по любому из пп. 1-4 для применения в качестве исследовательского инструмента для изучения регуляторного механизма чувства кворума у бактерий in vivo или in vitro.
Наверх