Производные нуклеозидов для лечения ракового заболевания - заявка 2016149761 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y означает:
p-NO2PhCH2O-, -NHCH2Ph, -N(CH3)CH2Ph, -NHR2, -NH(CH2)5N(CH3)2, -BH3,
Х означает ОН, OR3,
p-NO2PhCH2O-, -NHCH2Ph, -N(CH3)CH2Ph, -NHR2, -NH(CH2)5N(CH3)2, -BH3,
R означает:
Rz означает Н или C(O)Z, где Z представляет собой цепь жирной кислоты, выбираемой из группы, состоящей из пальмитолеиновой, олеиновой, линолевой или арахидоновой кислоты;
W означает NH2, галоген, ОМе или ОН;
Т означает NH2, F, Cl или галоген;
R1 означает водород, галоген, ОН, защищенный ОН, циано или алкинил;
Q означает OR3;
Е означает CR4R5;
L означает Н, р-Ме, р-ОМе, р-Cl или 3,4-Cl;
n представляет собой 1;
m представляет собой 1 или 2;
р отсутствует или представляет собой О;
Ry означает алкил, алкенил, алкинил, алкоксикарбонил или гидроксиалкил, каждый из которых независимо является необязательно замещенным;
R2 означает водород или алкил;
R3 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонил или аралкил;
R4 и R5 выбирают из следующего:
i) R4 и R5, каждый, независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, алкилгетероциклил или алкилгетероарил, где алкил является необязательно замещенным с помощью алкокси; или
ii) R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный циклоалкил;
R6 означает водород, или
R6 с одним из Х и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, комбинируют до образования шестичленного гетероцикла, где R6 и один из Х и Y вместе представляют собой один двухвалентный -О-; или
R6 с одним из Х и Y, вместе с атомами, к которым они присоединены, комбинируют до образования 7-12-членного гетероцикла;
где, когда R представляет собой и Х и Y, оба, представляют собой , тогда, по меньшей мере, один Ry является другим, чем алкил.
2. Соединение по п.1, где R1 означает ОН или F.
3. Соединение по п.1 или 2, где:
Х означает -NHCH2Ph, Y выбирают из группы, состоящей из ОН,
4. Соединение по любому одному из пп.1 или 2, имеющее формулу IId:
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу IIe:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил или циклоалкил; или R4 означает алкил или циклоалкил и R5 означает водород.
6. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу IIf:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил или циклоалкил; или R4 означает алкил или циклоалкил и R5 означает водород.
7. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу IIg:
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу IIh:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил, или R4 означает алкил и R5 означает водород.
9. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
10. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
11. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
12. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
13. Соединение по п.1 или 2, имеющее одну из следующих формул:
14. Соединение по п.1 или 2, имеющее формулу:
15. Соединение формулы IIa:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y означает ОН, или OR7;
R означает или ;
Rz означает Н или C(O)Z, где Z представляет собой цепь жирной кислоты, выбираемой из группы, состоящей из пальмитолеиновой, олеиновой, линолевой или арахидоновой кислоты;
W означает NH2, Cl или ОМе;
Т означает NH2, F или Cl;
R1 означает водород, ОН или F;
R2 означает водород или алкил;
Q означает OR3;
Е означает CR4R5;
n означает 1;
R3 означает водород, алкил, алкенил или алкинил;
R4 и R5 выбирают из следующего:
i) R4 и R5, каждый, независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, алкилгетероциклил или алкилгетероарил, где алкил является необязательно замещенным с помощью алкокси; или
ii) R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный циклоалкил;
R7 означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является необязательно замещенным.
16. Соединение по п.15, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил или циклоалкил; или R4 означает алкил или циклоалкил и R5 означает водород.
17. Соединение по любому одному из пп.15 или 16, имеющее одну из следующих формул:
18. Соединение по любому одному из пп.15 или 16, имеющее одну из следующих формул:
19. Соединение формулы IIb:
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y означает ОН, или OR7;
R означает ;
Rz означает Н или C(O)Z, где Z представляет собой цепь жирной кислоты, выбираемой из группы, состоящей из пальмитолеиновой, олеиновой, линолевой или арахидоновой кислоты;
R2 означает водород или алкил;
Q означает OR3;
Е означает CR4R5;
n означает 1;
R3 означает водород, алкил, алкенил, алкинил или аралкил;
R4 и R5 выбирают из следующего:
i) R4 и R5, каждый, независимо означает водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, алкилгетероциклил или алкилгетероарил, где алкил является необязательно замещенным с помощью алкокси; или
ii) R4 и R5, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членный циклоалкил;
R7 означает алкил, алкенил или алкинил, каждый из которых независимо является необязательно замещенным.
20. Соединение по п.19, имеющее формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R2 означает водород; R3 означает алкил; R4 означает водород и R5 означает алкил или циклоалкил; или R4 означает алкил или циклоалкил и R5 означает водород.
21. Соединение по любому одному из пп.19 или 20, имеющее формулу:
22. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из:
этил((4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
этил((4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-7-фтор-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилгидробензилфосфорамидата;
((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилди(((3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)тио)этил)фосфата;
S-(2-(((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата;
S-(2-(((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата;
метил((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
метил((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-хлор-9Н-пурин-9-ил)-4-фтор-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилгидробензилфосфорамидата;
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил((1-метил-2-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил)бензилфосфорамидата;
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил((1-метил-2-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил)бензилфосфорамидата;
метил((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-этокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-этокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата;
метил-(2S)-((((2R,3S,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(4-((Е)-октадек-9-енамидо)-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)тетрагидрофуран-2-ил)метокси)(((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)фосфорил)-L-лейцината;
((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилгидробензилфосфорамидата;
((2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1(2Н)-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метил((1-метил-2-нитро-1Н-имидазол-5-ил)метил)бензилфосфорамидата;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-лейцината;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-лейцината;
изопропил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфорил)-L-аланината;
S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-((3-гидрокси-2,2-диметилпропаноил)тио)этокси)фосфорил)-L-лейцината;
(4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-изопропокситетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксида;
(4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-изопропокситетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-оксида;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(гидрокси)фосфорил)-L-лейцината;
этил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-этокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
метил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2S-1-метокси-1-оксо-4-метилпент-2-иламино)фосфорил)-L-лейцината;
метил((((2R,3R,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-4-(((бензилокси)карбонил)окси)-3-гидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
метил((((2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил)-L-лейцината;
(2S)-2-(((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)амино)пропилпропионата;
(2S)-2-(((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)амино)пропилпропионата;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
этил((4аR,6R,7S,7aS)-6-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)-L-аланината;
(2S)-2-(((4аR,6R,7S,7aS)-6-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксидотетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил)амино)пропилпропионата;
S-(2-(((((2R,3S,4S,5R)-5-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метокси)(бензиламино)фосфорил)окси)этил)-3-гидрокси-2,2-диметилпропантиоата; или
((2R,3S,4S,5R)-5-(2-амино-6-метокси-9Н-пурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил)метилгидробензилфосфорамидата,
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из:
этил-(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aR)-6-(6-амино-2-хлорпурин-9-ил)-7-фтор-2-оксо-4а,6,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил]амино]пропаноата (диастереомер 1 и 2);
[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фторпурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси-N-бензилфосфонамидокислоты;
4-амино-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(бензиламино)-[(3-метил-2-нитроимидазол-4-ил)метокси]фосфорил]оксиметил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2-она (диастереомер 1 и 2);
[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилбис[(2-нитротиазол-5-ил)метил]фосфата;
[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метил(3-метил-2-нитроимидазол-4-ил)метил(2-нитротиазол-5-ил)метилфосфата;
4-амино-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(бензиламино)-[(5-нитро-2-тиенил)метокси]фосфорил]оксиметил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2-она (диастереомер 1 и 2);
[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метилбис[(5-нитро-2-фурил)метил]фосфата;
бензил-(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси[(5-нитро-2-тиенил)метокси]фосфорил]амино]пропаноата (диастереомер 1 и 2);
4-амино-1-[(2R,3S,4S,5R)-5-[[(бензиламино)-[(5-нитро-2-фурил)метокси]фосфорил]оксиметил]-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]пиримидин-2-она (диастереомер 1 и 2);
бензил-(2S)-2-[[(4аR,6R,7S,7aR)-6-(6-амино-2-хлорпурин-9-ил)-7-фтор-2-оксо-4а,6,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил]амино]пропаноата (диастереомер 1 и 2); и
этил-(2S)-2-[[(4aR,6R,7S,7aS)-6-(6-амино-2-хлорпурин-9-ил)-7-гидрокси-2-оксо-4а,6,7,7а-тетрагидро-4Н-фуро[3,2-d][1,3,2]диоксафосфинин-2-ил]амино]пропаноата (диастереомер 1 и 2);
метил-(2S)-2-[[[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-амино-2-фторпурин-9-ил)-3,4-дигидрокситетрагидрофуран-2-ил]метокси(2-метокси-2-оксоэтокси)фосфорил]амино]-4-метилпентаноата;
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-23, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель или разбавители.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где композиция представляет собой пероральную готовую лекарственную форму.
26. Способ лечения рака крови, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-23, или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п.24 или 25.
27. Способ по п.26, где рак крови представляет собой лейкоз.
28. Способ по п.27, где лейкоз представляет собой острый миелогенный лейкоз (AML).
29. Способ по п.26, где вышеуказанное соединение или композицию вводят в комбинации или путем чередования с вторым химиотерапевтическим агентом.
30. Комбинация, включающая соединение по любому одному из пп.1-23, или его фармацевтически приемлемую соль, и один, два, три или более других терапевтических агентов.
Наверх