Производные 5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ила и 5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ила в качестве модуляторов taar1 - заявка 2016149984 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы
где
представляет собой -СН2- или -СН2-СН2-;
X представляет собой -NH-, -C(O)NH- или -NHC(O)NH-;
Ar представляет собой фенильную или 5-6-членную гетероарильную группу, содержащую один или два атома N;
R1 представляет собой галоген, низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, низший алкокси, низший алкокси, замещенный циклоалкилом, низший алкокси, замещенный галогеном, или представляет собой циклоалкил;
представляет собой -СН2-;
n представляет собой 0 или 1;
m представляет собой 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, все рацемические смеси, все их соответствующие энантиомеры и/или оптические изомеры.
2. Соединение формулы I по п. 1, где представляет собой -СН2- и n представляет собой 1.
3. Соединение формулы I по п. 2, где соединения представляют собой:
1-(4-хлорфенил)-3-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]мочевина,
1-(3-хлорфенил)-3-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]мочевина,
1-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина,
1-(2-хлорфенил)-3-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]мочевина,
1-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-3-[3-(трифторметил)фенил]мочевина,
4-хлор-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]бензамид,
4-хлор-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
3-хлор-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]бензамид,
N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-2-(трифторметил)пиридин-4-карбоксамид,
4-этокси-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]бензамид,
1-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина,
1-(4-хлорфенил)-3-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]мочевина,
1-(3-хлорфенил)-3-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]мочевина,
4-(циклопропилметокси)-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]бензамид,
6-этокси-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]пиридин-3-карбоксамид,
N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-карбоксамид,
2-циклопропил-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]пиримидин-5-карбоксамид,
4-хлор-3-циклопропил-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
5-хлор-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]пиридин-2-амин,
N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин,
N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-5-(трифторметил)пиразин-2-амин,
N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин,
3-изопропил-N-[4-[[(1S,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
3-хлор-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]бензамид,
N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-2-(трифторметил)пиридин-4-карбоксамид,
4-хлор-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
5-хлор-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]пиридин-2-амин,
1-(2-хлорфенил)-3-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]мочевина,
1-[4-[[(R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-3-[3-(трифторметил)фенил]мочевина,
4-(циклопропилметокси)-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]бензамид,
6-этокси-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]пиридин-3-карбоксамид,
N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-карбоксамид,
4-хлор-3-циклопропил-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикор[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
4-этокси-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]бензамид,
2-этил-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]пиримидин-5-карбоксамид,
2-циклопропил-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]пиримидин-5-карбоксамид,
3-изопропил-N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-1Н-пиразол-5-карбоксамид или
N-[4-[[(1R,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]метил]фенил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин.
4. Соединение формулы I по п. 1, где представляет собой -СН2- и n представляет собой 0.
5. Соединение формулы I по п. 4, где соединения представляют собой:
5-хлор-N-[4-[(-1S,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]пиридин-2-амин,
5-хлор-N-[4-[(1R,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]пиридин-2-амин,
4-хлор-N-[4-[(1R,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]бензамид,
3-хлор-N-[4-[(1R,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]бензамид,
N-[4-[(1R,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин,
N-[4-[(1R,4S)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]-2-(трифторметил)пиридин-4-амин,
4-хлор-N-[4-[(1S,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]бензамид,
3-хлор-N-[4-[(1S,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]бензамид,
N-[4-[(1S,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]-2-(трифторметил)пиридин-4-карбоксамид,
N-[4-[(1S,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин или
N-[4-[(1S,4R)-5-окса-2-азабицикло[2.2.1]гептан-4-ил]фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин.
6. Соединение формулы I по п. 1, где представляет собой -СН2СН2- и n представляет собой 1.
7. Соединение формулы I по п. 1, где представляет собой -СН2СН2- и n представляет собой 0.
8. Соединение формулы I по п. 7, где соединения представляют собой:
RS)-5-хлор-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]пиридин-2-амин,
(RS)-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]-5-(трифторметил)пиридин-2-амин,
(RS)-4-хлор-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]бензамид,
3-хлор-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]бензамид,
(RS)-4-(циклопропилметокси)-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]бензамид,
(RS)-6-этокси-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]пиридин-3-карбоксамид,
(RS)-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-карбоксамид,
(RS)-2-циклопропил-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]пиримидин-5-карбоксамид,
(RS)-4-хлор-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид,
(RS)-2-этил-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]пиримидин-5-карбоксамид,
N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]-2-(трифторметил)пиримидин-4-амин,
(RS)-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]-2-(трифторметил)пиридин-4-карбоксамид,
4-этокси-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]бензамид,
(RS)-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]-5-(трифторметил)пиразин-2-амин,
(RS)-N-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]-5-(трифторметил)пиримидин-2-амин,
где "галоген" представляет собой фтор
(RS)-1-(4-хлорфенил)-3-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]мочевина
(RS)-1-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина или
(RS)-1-(3-хлорфенил)-3-[4-(5-окса-2-азабицикло[2.2.2]октан-4-ил)фенил]мочевина.
9. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-8 и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант для применения при лечении депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, метаболических расстройств, нарушения питания, диабета, диабетических осложнений, ожирения, дислипидемии, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечнососудистых расстройств.
11. Соединение по любому из пп. 1-8 для применения терапевтически активных веществ.
12. Соединения по любому из пп. 1-8 для применения в качестве терапевтически активных веществ для лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, метаболических расстройств, нарушения питания, диабета, диабетических осложнений, ожирения, дислипидемии, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечнососудистых расстройств.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-8 для изготовления лекарственного средства для терапевтического и/или профилактического лечения депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, гипертензии, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, метаболических расстройств, нарушения питания, диабета, диабетических осложнений, ожирения, дислипидемии, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечнососудистых расстройств.
Наверх