Новые соединения - заявка 2016150535 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
Формула I,
где
R1 представляет собой:
a) 6-членный гетероарил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C(O)NHRfRf, CN, CHF2 и CH2F, и указанный Rf независимо выбирают из водорода или метила; или
b) 6-членный гетероарил, замещенный двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из i) F и метила, ii) CN и метила, и iii) Cl и метила; или
c) метил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из
i) C4-C6 циклоалкила, замещенного OH или двумя F;
ii) 4-8-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного один или более раз C(O)Ra, OH, CN, оксо или C1-C3 алкила, где указанный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, независимо выбирают из O и N, и указанный Ra представляет собой C1-C2 алкил, необязательно замещенный метилом или этилом;
iii) 4-6-членного моноциклического сульфона;
iv) оксазолила или изооксозолила, замещенного метилом;
v) дифторметокси или дифторэтокси; и
vi) NRaSO2CH3, где Ra представляет собой C1-C2 алкил;
d) C2-C5 алкил, замещенный i) SO2Rb, ii) CF3, iii) CN, iv) метокси, v) OH, vi) C(O)NRbRb, vii) NRbRc, viii) 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 O, ix) циклопропила, замещенного CN, или x) O-CHF2, где Rb представляет собой метил или этил, и Rc представляет собой C(O)CH3;
e) CH2 -O-Rd, где Rd представляет собой C1-C4 алкил, необязательно замещенный i) метокси, ii) CN, iii) CHF2 или iv) циклопропилом, замещенным CN;
f) C3-C6 циклоалкил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) NHC(O)CH3, ii) SO2CH3, iii) OH, и iv) C1-C3 алкила, замещенного OH;
g) 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1 N гетероатом и необязательно второй гетероатом, который представляет собой кислород (O), где указанный гетероциклоалкил замещен SO2CH3 или C(O)Re, и указанный Re представляет собой C1-C3 алкил; или
h) тетрагидро-2H-тиопирана 1,1-диоксид;
R2 представляет собой C1-C3 алкил или галоген;
R3 представляет собой галоген или CN;
R4 представляет собой H;
R5 представляет собой C1-C3 алкил;
R6 представляет собой H или метил; и
R7 выбирают из группы, состоящей из:
- C3-C6 циклоалкила, необязательно замещенного метилом;
- метила, замещенного C3-C5 циклоалкилом; и
- C2-C3 алкила, необязательно замещенного двумя F.
2. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где
R1 представляет собой
- 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 N, где указанный гетероарил необязательно замещен C(O)NH2 или CN;
- 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1 N, где указанный гетероарил замещен i) F и метила, или ii) CN и метила;
- C2-C3 алкил, замещенный i) SO2Rb, ii) CF3, или iii) CN, где Rb представляет собой метил или этил; или
- метил, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из
i) C4-C6 циклоалкила, замещенного OH или двумя F;
ii) 4- или 5-членного гетероциклоалкила, необязательно замещенного C(O)Ra, где указанный гетероциклоалкил содержит 1 O или 1 N, и указанный Ra представляет собой C1-C2 алкил;
R2 представляет собой C1-C3 алкил;
R3 представляет собой галоген или CN;
R4 представляет собой H;
R5 представляет собой C1-C3 алкил;
R6 представляет собой H; и
R7 представляет собой i) C4-C6 циклоалкил или ii) метил, замещенный C3-C5 циклоалкилом.
3. Соединение или соль по п. 1 или 2, где R1 представляет собой пиридинил, замещенный C(O)NHRfRf.
4. Соединение или соль по п. 1 или 2, где R1 представляет собой пиридинил, замещенный CN.
5. Соединение или соль по п. 1 или 2, где R1 представляет собой пиридинил, замещенный i) F и метилом, или ii) CN и метилом.
6. Соединение или соль по п. 1 или 2, где R1 представляет собой этил или пропил, замещенный SO2Rb, где Rb представляет собой метил или этил.
7. Соединение или соль по п. 1 или 2, где R1 представляет собой этил, замещенный SO2Rb, где Rb представляет собой метил.
8. Соединение или соль по п. 1 или 2, где R1 представляет собой метил, замещенный тетрагидрофураном.
9. Соединение или соль по п. 1 или 2, где R1 представляет собой метил, замещенный гидроксициклогексилом.
10. Соединение или соль по п. 1 или 2, где R1 представляет собой метил, замещенный дифторциклобутилом.
11. Соединение или соль по п. 1 или 2, где R1 представляет собой метил, замещенный ацетилпирролидинилом или пропионилазетидином.
12. Соединение или соль по любому одному из пп. 1-11, где R2 представляет собой метил.
13. Соединение или соль по любому одному из пп. 1-12, где R3 представляет собой Cl или F.
14. Соединение или соль по любому одному из пп. 1-12, где R3 представляет собой CN.
15. Соединение или соль по любому одному из пп. 1-14, где R4 представляет собой H.
16. Соединение или соль по любому одному из пп. 1-15, где R5 представляет собой метил.
17. Соединение или соль по любому одному из пп. 1-16, где R6 представляет собой H.
18. Соединение или соль по любому одному из пп. 1-17, где R7 представляет собой циклопентил.
19. Соединение или соль по любому одному из пп. 1-17, где R7 представляет собой циклогексил.
20. Соединение или соль по любому одному из пп. 1-17, где R7 представляет собой метил, замещенный циклопропилом.
21. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-3-(метилсульфонил)пропанамид(E43);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-4-(метилсульфонил)бутанамид(E44);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-3-(этилсульфонил)пропанамид(E46);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклогексанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-3-(метилсульфонил)пропанамид(E50);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-4,4,4-трифторбутанамид(E51);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2-(3,3-дифторциклобутил)ацетамид(E53);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-4-цианобутанамид(E55);
N-(5-хлор-3-(((S)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2-((S)-тетрагидрофуран-3-ил)ацетамид(E56);
N-(5-хлор-3-(((S)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2-((R)-тетрагидрофуран-3-ил)ацетамид(57) ;
N-(5-хлор-3-(((S)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2-((1s,4R)-4-гидроксициклогексил-ацетамид(E61) ;
N-(5-хлор-3-(((S)-4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2-((1r,4S)-4-гидроксициклогексил)-ацетамид(E62);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2-цианоизоникотинамид;
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2-цианоизоникотинамид(E71);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-цианоникотинамид;
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-цианоникотинамид(E77);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-цианоникотинамид;
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-цианоникотинамид(E78);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-циано-6-метилникотинамид;
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-циано-6-метилникотинамид(E79);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамид(E80);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6- циано-5-метилникотинамид(E93);
2-(1-ацетилпирролидин-3-ил)-N-(3-(((S)-4-(циклопентан-карбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-ацетамид(E109);
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-2-(1-пропионилазетидин-3-ил)ацетамид(E127);
(S)-N5-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)пиридин-2,5-дикарбоксамид(E136)
(S)-N-(5-циано-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метил-пиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамид; и
(S)-N-(5-циано-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метил-пиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамид;
или его фармацевтически приемлемая соль (E146).
22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-21 и фармацевтически приемлемый носитель или вспомогательное вещество.
23. Соединение по любому из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии.
24. Соединение по любому одному из пп. 1-21 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний, опосредованных RORγ.
25. Соединение по п. 24, где воспалительное и аутоиммунное заболевание выбирают из группы, состоящей из рассеянного склероза, анкилозирующего спондилита и псориаза.
26. Соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль:
Формула IV
где R1 представляет собой 6-членный гетероарил, замещенный двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из i) F и метила, ii) CN и метила, и iii) Cl и метила;
R2 представляет собой C1-C3 алкил или галоген;
R3 представляет собой галоген или CN;
R4 представляет собой H;
R5 представляет собой C1-C3 алкил;
R6 представляет собой H или метил; и
R7 выбирают из группы, состоящей из
- C3-C6 циклоалкила, необязательно замещенного метилом;
- метила, замещенного C3-C5 циклоалкилом; и
- C2-C3 алкила, необязательно замещенного двумя F.
27. Соединение по п. 26, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-циано-6-метилникотинамид;
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(циклопентанкарбонил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-циано-6-метилникотинамид; E73
(S)-5-хлор-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метил-пиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид; E76
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-циано-6-метилникотинамид;
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-циано-6-метилникотинамид; (E79)
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамид; (E80)
(S)-5-хлор-N-(5-циано-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метил-пиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид; E86
(S)-5-хлор-N-(3-((4-(2,2-дифторбутаноил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид; E87
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6- циано-5-метилникотинамид;
(S)-5-хлор-N-(5-фтор-3-((4-изобутирил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид; E143
(S)-N-(3-((4-бутирил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-5-хлор-6-метилникотинамид; E144
(S)-5-хлор-N-(5-хлор-3-((4-(циклопропанкарбонил)-3-метил-пиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-6-метилникотинамид; E145
(S)-N-(5-циано-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метил-пиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамид;
(S)-N-(5-циано-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метил-пиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамид; (E146)
(S)-N-(3-((4-бутирил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-хлор-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамид; E148
(S)-5-хлор-N-(3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-5-фтор-2-метилфенил)-6-метилникотинамид; и E151
(S)-N-(5-хлор-3-((4-(2,2-дифторбутаноил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамид(E156);
или его фармацевтически приемлемая соль.
28. Соединение по п. 26 или 27, которое представляет собой (S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Фармацевтическая композиция, включающая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 26-28 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
30. Способ лечения воспалительного или аутоиммунного заболевания, опосредованного RORγ, который включает введение человеку, нуждающемуся в этом лечении, эффективного количества (S)-N-(5-хлор-3-((4-(2-циклопропилацетил)-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-метилфенил)-5-фтор-6-метилникотинамида или его фармацевтически приемлемой соли.
31. Способ по п. 30, где воспалительное или аутоиммунное заболевание, опосредованное RORγ, представляет собой псориаз.
Наверх