Радиоактивно меченные производные 2-амино-6-фтор-n-[5-фтор-пиридин-3-ил]-пиразоло[1, 5-а]пиримидин-3-карбоксамида, используемые в качестве ингибитора atr киназы, препараты на основе этого соединения и его различные твердые формы - заявка 2016151208 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I-A:
или его фармацевтически приемлемая соль или производное, где:
каждый из Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 независимо означает водород или дейтерий; при условии, что, по меньшей мере, один из Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 означает дейтерий;
каждый из Х1, Х2 и Х4 независимо выбирают из 12С или 13С; и
Х3 независимо выбирают из -12С(О)- или -13С(О)-.
2. Соединение по п.1, где Y1, Y2, Y3 и Y4 независимо выбирают из дейтерия или водорода; и Y5, Y6 и Y7 означают дейтерий.
3. Соединение по п.1, где Y1 и Y2 независимо выбирают из дейтерия или водорода; и Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 означают дейтерий.
4. Соединение по п.1, где Y1, Y2, Y5, Y6 и Y7 независимо выбирают из дейтерия или водорода; и Y3 и Y4 означают дейтерий.
5. Соединение по п.1, где Y1, Y3 и Y4 независимо выбирают из дейтерия или водорода; и Y2, Y5, Y6 и Y7 означают дейтерий.
6. Соединение по п.1, где Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 означают водород; и Х4 означает 13С.
7. Соединение по п.1, где Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 означают водород; и Х1 и Х4 означают 13С.
8. Соединение по п.1, где Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 означают водород; и Х3 означает -13С(О)-.
9. Соединение по п.1, где Y1, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 означают водород; Y2 означает дейтерий; и Х4 означает 13С.
10. Соединение по п.1, где Y1, Y2, Y3 и Y4 означают водород; Y5, Y6 и Y7 означают дейтерий; и Х1 означает 13С.
11. Соединение по п.1, где Y1, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 означают водород; Y2 означает дейтерий; и Х1 означает 13С.
12. Соединение по п.1, где Y1, Y2, Y3, Y5, Y6 и Y7 означают водород; Y4 означает дейтерий; и Х1 означает 13С.
13. Соединение по п.1, где Y1 означает водород; Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 означают дейтерий; Х2 означает 13С; и Х3 означает -13С(О)-.
14. Способ получения соединения формулы I-1:
включающий стадию взаимодействия соединения формулы 6b:
с соединением формулы 11:
в подходящих условиях для образования амидной связи.
15. Способ по п.14, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы 11:
путем взаимодействия соединения формулы 9:
с соединением формулы 10:
в подходящих условиях для катализируемой металлом реакции кросс-сочетания с образованием аддукта, содержащего защищенную аминогруппу; после чего
полученный аддукт подвергают воздействию подходящих условий для снятия защиты.
16. Способ по п.15, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы 9:
путем взаимодействия соединения формулы 8:
в подходящих условиях для галогенирования.
17. Способ по п.16, дополнительно включающий стадию получения соединения формулы 8:
путем взаимодействия соединения формулы 7:

в подходящих условиях для получения защищенной аминогруппы.
18. Твердая форма соединения формулы I-1:
где эту форму выбирают из группы, состоящей из соединения I-1 в виде безводного свободного основания, соединения I-1 в виде гидрата или соединения I-1 в виде аддукта с винной кислотой.
19. Твердая форма по п.18, где форма представляет собой кристаллическое соединение I-1 в виде безводного свободного основания.
20. Твердая форма по п.19, характеризующаяся одним или более пиками, выраженными значениями 2-тета ± 0,2, равными примерно 9,9, 12,8, 15,4, 17,0, 23,1, 27,8, 29,0 и 30,1 градусов, на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения Cu-K-альфа.
21. Твердая форма по п.19, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой же, как представлена на Фиг.1а.
22. Твердая форма по п.18, где эта форма представляет собой кристаллическое соединение I-1 в виде гидрата.
23. Твердая форма по п.22, где кристаллическое соединение I-1 в виде гидрата имеет соотношение соединения I-1 к воде, составляющее 1:3.
24. Твердая форма по п.22, характеризующаяся потерей массы от примерно 12,6% в диапазоне температуры от примерно 40°С до примерно 100°С.
25. Твердая форма по п.22, характеризующаяся одним или более пиками, выраженными значениями 2-тета ± 0,2, равными примерно 27,5, 20,6 и 9,7 градусов, на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной с использованием излучения Cu-K-альфа.
26. Твердая форма по п.22, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой, по существу такой же, как приведена на Фиг.1b.
27. Твердая форма по п.18, где форма представляет собой кристаллическое соединение I-1 в виде аддукта с винной кислотой.
28. Твердая форма по п.27, где кристаллическое соединение I-1в виде аддукта с винной кислотой имеет соотношение соединения I-1 к винной кислоте, составляющее 1:1.
29. Твердая форма по п.27, характеризующаяся одним или более пиками, выраженными значениями 2-тета ± 0,2, равными примерно 7,1, 18,3 и 13,2 градусов, на порошковой рентгенограмме, полученной с использованием излучения Cu-K-альфа.
30. Твердая форма по п.27, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, по существу такой же, как представлена на Фиг.1с.
Наверх