Агонисты рецептора апелина (apj) и его применение - заявка 2016144329 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение, представленное формулой I:
или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или соль пролекарства,
где
R1 представлен формулой:
каждый А независимо представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкокси, C1-8алкоксиарил, C2-8алкенил, C3-8алкинил, C3-8циклоалкил, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, галоген, гидроксил, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1-8алкил, -NHCO2C1-8алкил, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1-8алкил, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO(1-3)R7 или -SR7;
R7 и R8 независимо представляют собой алкокси, арил, C1-8алкил, C1-8алканол, C1-8алкиламино, C1-8алкиламидо, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C1-8алкилгуанидил, C1-8алкилгетероарил, C1-8алкилимидазолил, C1-8алкилиндолил, C1-8алкилтиоэфир, C1-8алкилтиол, C2-8алкенил, C3-8алкинил, C3-8циклоалкил, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9, H или гетероарил; или R7 и R8, взятые вместе, образуют 3-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами;
n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый x независимо равен 0-8;
R2 присутствует или отсутствует, и если присутствует, представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C3-8циклоалкил или гетероарил;
R3 присутствует или отсутствует, при этом, отсутствует, если R2 присутствует, и если присутствует, представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или C3-8циклоалкил;
R4, R5, и R6 независимо представляют собой адамантанил, арил, C1-8алкил, C1-8алканол, C1-8алкиламино, C1-8алкиламидо, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил)-CO2R7, C1-8алкилгуанидил, C1-8алкилгетероарил, C1-8алкилимидазолил, C1-8алкилиндолил, C1-8алкилтиоэфир, C1-8алкилтиол, C2-8алкенил, C3-8алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкил-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9, H или -NHCO2R7; или R4 и R5, вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами или выбрано из групп, содержащих R6;
R9 представляет собой арил, C1-8алкокси, C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C3-8циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил;
каждый y независимо равен 1-8;
и Z представляет собой H2 или =O.
2. Соединение по п.1, где n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1-4алкокси, C1-4алкоксиарил или галоген;
R2 представляет собой C1-8алкил или C3-8циклоалкил;
R4 представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или -CO2R9;
R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9;
R6 представляет собой H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол;
x равен 1-4;
y равен 1-3; and
Z представляет собой =O.
3. Соединение по п.2, где n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил или галоген;
R2 представляет собой C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или -CO2R9;
R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой C1-4алкил или H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол;
x равен 1-4;
y равен 1-3; и
Z представляет собой =O.
4. Соединение по п.3, где n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил или фтор;
R2 представляет собой C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C1-4алкил(арил), C1-4алкил(C5-8циклоалкил) или -CO2R9;
R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой C1-4алкил или H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол;
x равен 1-4; и
y равен 1-3.
5. Соединение по п.4, где n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил или фтор;
R2 представляет собой C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C1-4алкил(арил), C1-4алкил(C5-8циклоалкил) или -CO2R9;
R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол;
x равен 1-4; и
y равен 1-3.
6. Соединение по п.1, где n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1-4алкокси, C1-4алкоксиарил;
R2 представляет собой C1-8алкил или C3-8циклоалкил;
R4 представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или -CO2R9;
R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9;
R6 представляет собой H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол;
x равен 1-4;
y равен 1-3; и
Z представляет собой =O.
7. Соединение по п.6, где n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил;
R2 представляет собой C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или -CO2R9;
R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой C1-4алкил или H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол;
x равен 1-4;
y равен 1-3; и
Z представляет собой =O.
8. Соединение по п.7, где n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил;
R2 представляет собой C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C1-4алкил(арил), C1-4алкил(C5-8циклоалкил) или -CO2R9;
R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой C1-4алкил или H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол;
x равен 1-4;
y равен 1-3; и
Z представляет собой =O.
9. Соединение по п.8, где n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил;
R2 представляет собой C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C1-4алкил(арил), C1-4алкил(C5-8циклоалкил) или -CO2R9;
R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол;
x равен 1-4;
y равен 1-3; и
Z представляет собой =O.
10. Соединение по п.1, где R4, R5 и R6 представляют собой C1-8алкилгетероарил, и C1-8алкилгетероарилом является C1-8алкилтетразол.
11. Соединение по п.1, имеющее структуру любого из соединений 34, 34P, 56, 65, 67, 70, 71, 77, 79, 81, 82, 86, 93, 95, 103, 118, 126, 127, 129, 130, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 143, 153, 154, 155, 156, 157, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 169, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 198, 204, 205, 212, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 220, 225, 226, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 242, 245, 247, 249, 251, 252, 253, 256, 257, 258, 259, 263 и 265, как представлено в таблице 1.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для снижения кровяного давления.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное при лечении астмы, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, гипертензии, воспалении, заболевания печени, метаболических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, ожирения, преэклампсии или почечной дисфункции.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, где заболеванием печени является вызванная алкоголем болезнь печени, индуцированная токсическим веществом болезнь печени или индуцированная вирусом болезнь печени.
17. Фармацевтическая композиция по п.14, где дисфункцией почек является поликистозная болезнь почек.
18. Фармацевтическая композиция по п.12, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения связанного с венами расстройства.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения ангиомы, венозной недостаточности, стаза или тромбоза.
20. Фармацевтическая композиция по п.12, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для снижения вероятности нейродегенерации, связанной с ВИЧ.
21. Соединение по п.1 для применения при лечении связанных с рецептором апелина (APJ) расстройств.
22. Применение по п.21, где связанным с рецептором апелина (APJ) расстройством является астма, кардиомиопатия, сахарный диабет, дислипидемия, гипертензия, воспаление, болезнь печени, метаболические расстройства, нейродегенеративные заболевания, ожирение, преэклампсия или дисфункция почек.
23. Применение по п.22, где гипертензией является легочная артериальная гипертензия.
24. Применение по п.22, где болезнью печени является вызванная алкоголем болезнь печени, индуцированная токсическим веществом болезнь печени или индуцированная вирусом болезнь печени.
25. Применение по п.22, где дисфункцией почек является поликистозная болезнь почек.
26. Применение по п.21, дополнительно включающее α-блокатор, ингибитор ангиотензин преобразующего фермента (ACE), блокатор рецептора ангиотензина (ARB), β-блокатор кальциевых каналов или диуретик для лечения связанного с рецептором апелина (APJ) расстройства.
27. Соединение по п.1 для применения при лечении связанного с венами расстройства.
28. Применение по п.27, где связанным с венами расстройством является ангиома, венозная недостаточность, стаз или тромбоз.
29. Соединение по п.1 для применения в лечении, приводящем к снижению вероятности нейродегенерации, связанной с ВИЧ.
Наверх