Карбаматные производные, являющиеся одновременно ингибиторами фермента фосфодиэстеразы 4 (pde4) и антагонистами мускаринового рецептора м3 - заявка 2016147320 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение общей формулы (I)
где
каждый R1 представляет собой водород или независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, (С14)алкила, (С14)алкокси, (C14)галогеналкила, гидрокси, -SO2NRIRII, -CN, -N(RI)SO2RIII, -NRIRII, -C(O)NRIRII и --N(RI)C(O)RIII, и где указанный (С14)алкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из (С37)циклоалкила, гидрокси и -NRIRII, и где указанный (С14)алкокси возможно замещен одним или более галогенами или группами (С37)циклоалкил, где
RI представляет собой водород или (С16)алкил;
RII представляет собой водород или (С16)алкил;
RIII представляет собой водород или (С16)алкил;
n равен целому числу в диапазоне от 1 до 3;
R2 и R3 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, (С14)алкила, (С14)алкокси, (С14)галогеналкила, гидрокси, -SO2NRIRII, -CN, -N(RI)SO2RIII, -NRIRII, -C(O)NRIRII и -N(RI)C(O)RIII, и где указанный (С14)алкил возможно замещен одной или более группами, выбранными из (С3С7)циклоалкила, гидрокси и -NRIRII, и где указанный (С14)алкокси возможно замещен одним или более галогенами или группами (С37)циклоалкил, где
RI представляет собой водород или (С16)алкил;
RII представляет собой водород или (С16)алкил;
RIII представляет собой водород или (С16)алкил;
m и m' являются разными или одинаковыми и представляют собой целое число в диапазоне от 1 до 3;
R4 и R5 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из
- Н;
- (С37)циклоалкилкарбонила;
- (С16)алкила, возможно замещенного одним или более заместителями, выбранными из (С37)циклоалкила и (С57)циклоалкенила;
- (С16)галогеналкила;
- (С37)циклоалкила;
- (С57)циклоалкенила;
- (С26)алкенила; и
- (С26)алкинила;
или R4 и R5 вместе с соединяющими атомами образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (r), конденсированное с фенильной группировкой, несущей группы -OR4 и -OR5, где звездочки указывают на атомы углерода, общие с таким фенильным кольцом:
каждый R6 выбран из группы, состоящей из: CN, NO2, CF3 и атомов галогена;
k равен 0 или целому числу в диапазоне от 1 до 3;
L1 выбран из перечня, состоящего из
- связи;
- -С(О)-;
- -SO2-; и
- -(СН2)-;
группа выбрана из двухвалентного насыщенного моноциклического гетероциклоалкилена с по меньшей мере одним атомом азота, который связан с остатком L1 через один из его атомов азота;
L2 представляет собой группу, выбранную из
- связи;
- [1]-(CH2)q-[2];
- [1]-C(O)NH-(CH2)q-NH-C(O)-[2];
- [1]-C(O)O-(CH2)q-O-C(O)-[2];
- [1]-(CH2)qO-[2];
- [1]-O(CH2)q-[2];
- [1]-(CH2)q-O-C(O)-[2];
- [1]-C(O)O-(CH2)q[2]-;
- [1]-(CH2)q-NH-C(O)-[2]; и
- [1]-C(O)NH-(CH2)q[2]-;
где q равен целому числу в диапазоне от 1 до 4; и
где [1] и [2] представляют собой, соответственно, точку присоединения группы L2 к атому углерода фениленового кольца (1) и к атому углерода фениленового кольца (2);
А представляет собой азотсодержащую группу, которая может быть выбрана из:
- группы (а), которая представляет собой -(CH2)s-NR8R9, где s равен целому числу в диапазоне от 1 до 4, и R8 и R9 независимо представляют собой водород или (С14)алкил; и
- группы (b), которая представляет собой насыщенную моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую кольцевую систему, возможно замещенную одной или двумя группами R10, которые в каждом случае независимо выбраны из (С14)алкила и бензила;
его N-оксид по пиридиновому кольцу, дейтерированное производное и фармацевтически приемлемые соль и сольват.
2. Соединение по п. 1, представленное формулой (IB)
где Y выбран из -(СН2)-, -S- и -N(H)-,
L1 выбран из -СО- и -SO2-,
и R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, L2, m, m', n и k являются такими, как определено выше,
его N-оксид по пиридиновому кольцу, дейтерированное производное и фармацевтически приемлемые соль и сольват.
3. Соединение по п. 1, представленное формулой (IC)
где L1 выбран из -СО- и -SO2-, и R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, L2, m, m', n и k являются такими, как определено выше,
его N-оксид по пиридиновому кольцу, дейтерированное производное и фармацевтически приемлемые соль и сольват.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, представляющее собой N-оксид, представленный формулой (IA)
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, L1, L2, A, m, m', n и k являются такими, как описано выше,
его дейтерированное производное и фармацевтически приемлемые соль и сольват.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, представленное формулой (I)', где абсолютная конфигурация углерода (1) является такой, как показано ниже
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, L1, L2, A, m, m', n и k являются такими, как описано выше,
его N-оксид по пиридиновому кольцу, дейтерированное производное и фармацевтически приемлемые соль и сольват.
6. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
[(1S)-1-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)этил]-(2S)-3-[3-[2-[[3-[(N-[(3R)-хинуклидин-3-ил]оксикарбониланилино)метил]бензоил]амино]этилкарбамоил]фенил]-сульфонилтиазолидин-2-карбоксилата;
[(1S)-1-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)этил]-(2S)-3-[3-[[3-[(2-фтор-N-[(3R)-хинуклидин-3-ил]оксикарбонил-анилино)метил]бензоил]оксиметил]фенил]-сульфонилтиазолидин-2-карбоксилата;
[(1S)-1-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)этил]-(2S)-3-[4-[[4-[(N-[(3R)-хинуклидин-3-ил]оксикарбониланилино)метил]фенокси]метил]бензоил]тиазолидин-2-карбоксилата;
[(1S)-1-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)этил]-(2S)-3-[4-[[3-[(N-[(3R)-хинуклидин-3-ил]оксикарбониланилино)метил]фенокси]метил]бензоил]тиазолидин-2-карбоксилата;
[(1S)-1-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)этил]-1-[4-[[4-[(N-[(3R)-хинуклидин-3-ил]оксикарбониланилино)метил]фенокси]метил]бензоил]азетидин-3-карбоксилата; и
[(1S)-1-[3-(циклопропилметокси)-4-(дифторметокси)фенил]-2-(3,5-дихлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-4-ил)этил]-1-[4-[[3-[(N-[(3R)-хинуклидин-3-ил]оксикарбониланилино)метил]фенокси]метил]бензоил]азетидин-3-карбоксилата;
их дейтерированных производных и фармацевтически приемлемых солей и сольватов.
7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-6 в смеси с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, дополнительно содержащая другой активный ингредиент.
9. Соединение по любому из пп. 1-6 для применения в качестве лекарственного средства.
10. Соединение по любому из пп. 1-6 для применения в предупреждении и/или лечении заболевания дыхательных путей, характеризующегося обструкцией дыхательных путей.
11. Соединение для применения по п. 10, где заболевание дыхательных путей выбрано из астмы и хронической обструктивной болезни легких (COPD).
12. Ингаляторное устройство, содержащее фармацевтическую композицию по п. 7 или 8.
13. Набор, содержащий фармацевтическую композицию по п. 7 или 8 и устройство, которое может представлять собой однодозовый или многодозовый ингалятор сухого порошка, дозирующий аэрозольный ингалятор или небулайзер.
Наверх