Производные тетрагидротриазолопиримидина, фармацевтические композиции на их основе и применение - заявка 2016148397 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
где
А представляет собой СН или N;
В представляет собой СН или N;
D представляет собой СН или N;
Е представляет собой СН или N;
R1 представляет собой -CN или группу -C(O)-VR2;
V выбран из группы, состоящей из -О-, -(СН2)- и -NH-;
R2 представляет собой водород или -(С16)алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, OR3 и -NR3R7;
R3 представляет собой водород или возможно замещенный (С16)алкил;
R4 выбран из -CF3 и -CHF2,
R5 представляет собой группу, выбранную из
j равен 0 или целому числу в интервале от 1 до 4;
y равен 0 или целому числу в интервале от 1 до 4;
L и Т независимо представляют собой 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, несущее группу -Х- по любому из свободных положений;
X выбран из -О-, -S-, -S(O2)- и -NR6;
W выбран из группы, состоящей из -N(R3)-, -О-, -С(О)-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -C(O)N(R3)-, -NR3C(O)-, -SO2-, -SO2N(R3)-, -NR3S(O2)-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, возможно замещенного (С16)алкилена, возможно замещенного (С36)циклоалкилена и возможно замещенного (С47)гетероциклоалкилена;
G представляет собой водород или выбран из группы, состоящей из галогена, -CN, -N(R3)(R7), -OR3, -OC(O)OR3, -OC(O)NR3R7, -N(R3)C(N)N(R3)(R7), -N(R3)C(O)N(R3)(R7), -C(O)N(R3)(R7), -N(R3)C(O)R7, -S(O2)R3, -S(O2)N(R3)(R7), -N(R3)S(O2)(R7), -SR3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, возможно замещенного (C16)алкила, возможно замещенного (С36)циклоалкила и возможно моно- или ди-замещенного (С47)гетероциклоалкила;
Ra представляет собой водород или выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2 и возможно замещенного (С16)алкила;
R6 представляет собой водород или выбран из группы, состоящей из -S(O2)R7, -CO2R7, -CONR3R7, -SO2NR3R7 и возможно замещенного (C16)алкила;
R7 представляет собой водород или возможно замещенный (С16)алкил;
где, если не указано иное, возможно замещенный означает возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С16)алкила, (С16)алкокси, (С16)гидроксиалкила, -ОН, -NH2, галогена, -CF3, -OCF3 и -NR3R7; и
его фармацевтически приемлемые соли,
при условиях, что
когда y равен целому числу в интервале от 1 до 4, W представляет собой -О-, и j равен 0, тогда G не представляет собой водород или (С16)алкил, возможно замещенный одним или более (С16)алкокси;
когда y равен целому числу в интервале от 1 до 4, W представляет собой -N(R3)-, R3 представляет собой водород или (С16)алкил, и j равен 0, тогда G не представляет собой водород или (С16)алкил;
когда y равен 0, W представляет собой -C(O)N(R3)-, R3 представляет собой водород или (С16)алкил, и j равен 0, тогда G не представляет собой Н или (С16)алкил, возможно замещенный -NR3R7, где R3 и R7 независимо представляют собой Н или (С16)алкил;
когда y равен 0, W представляет собой -S(O2)-, и j равен 0, тогда G не представляет собой (С16)алкил, возможно замещенный -ОН;
когда y равен 0, W представляет собой -S(O2)N(R3)-, R3 представляет собой Н, и j равен 0, тогда G не представляет собой водород;
когда y равен 0, W представляет собой -S(O2)N(R3)-, R3 представляет собой Н или (С14)алкил, и j равен 0, тогда G не представляет собой водород или (С16)алкил.
2. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой группу
где W выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -OC(O)N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, -NR3C(O)-, -NR3S(O2)-, -S-, -C(O)O-, -OC(O)-, возможно замещенного (С16)алкилена, возможно замещенного (С36)циклоалкилена и возможно замещенного (С47)гетероциклоалкилена.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R5 представляет собой группу
где y равен 2, W представляет собой -NR3S(O2), R3 представляет собой водород или возможно замещенный (С16)алкил, j равен 1, и G представляет собой водород.
4. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R5 представляет собой группу
где y равен 2 или 3, W представляет собой -S-, j равен 0, и G представляет собой возможно замещенный (С16)алкил.
5. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R5 представляет собой группу
где y равен 2 или 3, W представляет собой -SO2-, j равен 0, и G представляет собой возможно замещенный (С16)алкил.
6. Соединение по любому из пп. 1 или 2, где R5 представляет собой группу
где y равен 2 или 3, W представляет собой -NR3C(O)-, R3 представляет собой водород или возможно замещенный (С16)алкил, j равен 1, и G представляет собой водород.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где R4 выбран из -CF3 и -CHF2.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R1 представляет собой -CN или группу -C(O)-VR2; V представляет собой -О-; R2 представляет собой -(C16)алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, OR3 и -NR3R7.
9. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой группу, выбранную из
где Ra представляет собой водород или выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2 и возможно замещенного (С16)алкила; L и Т независимо представляют собой 4-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, несущее группу -Х- по любому из свободных положений; X выбран из -О-, -S-, -S(O2)- и -NR6; R6 представляет собой водород или выбран из группы, состоящей из -SO2R7, -CO2R7, -CONR3R7, -SO2NR3R7 и возможно замещенного (С16)алкила; R3 и R7 независимо представляют собой водород или возможно замещенный (С16)алкил.
10. Соединение по любому из пп. 1-9, представляющее собой соединение формулы (I)', где абсолютная конфигурация атома углерода (1) является такой, как показано ниже:
11. Соединение по любому из пп. 1-10 в форме фармацевтически приемлемой соли.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-11 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, приспособленная для перорального введения или введения легочным путем.
14. Соединение по любому из пп. 1-11 для лечения или для применения в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении заболевания или состояния, в которое вовлечена человеческая эластаза нейтрофилов (HNE).
15. Способ лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE, включающий введение субъекту, страдающему таким заболеванием, эффективного количества соединения по любому из пп. 1-11.
16. Соединение для применения по п. 14, где указанное заболевание или состояние представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), бронхоэктаз, хронический бронхит, легочный фиброз, пневмонию, острый
респираторный дистресс-синдром (ARDS), эмфизему легких, индуцированную курением эмфизему или муковисцидоз.
17. Способ лечения по п. 15, где указанное заболевание или состояние представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), бронхоэктаз, хронический бронхит, легочный фиброз, пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), эмфизему легких, индуцированную курением эмфизему или муковисцидоз.
18. Соединение для применения по п. 14, где указанное заболевание или состояние представляет собой астму, ринит, псориаз, атопический дерматит, неатопический дерматит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или синдром раздраженного кишечника.
19. Способ лечения по п. 15, где указанное заболевание или состояние представляет собой астму, ринит, псориаз, атопический дерматит, неатопический дерматит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит или синдром раздраженного кишечника.
Наверх