Получение и применение кристаллического бета-d-никотинамида рибозида - заявка 2016149764 на патент на изобретение в РФ

1. По существу изомерно чистый кристаллический 3-карбамоил-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (β-D-никотинамидрибозида (или 2R(β)никотинамидрибозида)) хлорид с более 90% химической чистотой (масс./масс.), содержащий <5000 ч./млн этанола и <1000 ч./млн других растворителей.
2. По существу изомерно чистый кристаллический 3-карбамоил-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (β-D-никотинамидрибозида (или 2R(β)никотинамидрибозида)) хлорида метанолят с более 90% химической чистотой (масс./масс.), содержащий от 0,01 до 1,1 молярных эквивалентов метанола и <1000 ч./млн других растворителей.
3. По существу изомерно чистый кристаллический 3-карбамоил-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (β-D-никотинамидрибозида) хлорида метанолят по п.2, содержащий от 0,7 до 1,1 молярных эквивалентов метанола.
4. По существу чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1 или 2, содержащий менее 1% (масс./масс.) 3-карбамоил-1-((2S,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (2S(α)никотинамидрибозида) хлорида.
5. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1 или 2, имеющий химическую чистоту более 95% (масс./масс.).
6. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1 или 2, имеющий химическую чистоту более или равную 99% (масс./масс.).
7. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1, содержащий <4000 ч./млн этанола.
8. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1, содержащий концентрацию этанола, выбранную из группы, состоящей из 0-100 ч./млн этанола, 100-200 ч./млн этанола, 200-300 ч./млн этанола, 300-400 ч./млн этанола и 400-500 ч./млн этанола.
9. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу, как показано на Фигуре 6.
10. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1, имеющий четыре или более из следующих пиков порошковой рентгеновской дифракции: приблизительно 14,2, приблизительно 17,1, приблизительно 20,5, приблизительно 22,7, приблизительно 23,8, приблизительно 25,1, приблизительно 26,8 и приблизительно 34,2 градуса.
11. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1, имеющий инфракрасный спектр поглощения по существу, как показано на Фигуре 8.
12. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1, имеющий ИК-спектр по существу, содержащий пики при (см-1) 3299, 1700, 1398, 1080, 982, 887 и 795.
13. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорида метанолят по п.2, имеющий порошковую рентгеновскую дифрактограмму по существу, как показано на Фигуре 4.
14. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорида метанолят по п.2, имеющий пять или более из следующих пиков порошковой рентгеновской дифракции (градусы): приблизительно -11,1, приблизительно -7,1, приблизительно -2,9, приблизительно 1,0, приблизительно 4,7, приблизительно 15,2, приблизительно 18,2, приблизительно 21,4, приблизительно 23,5, приблизительно 24,9, приблизительно 26,0 и приблизительно 27,7 градусов.
15. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) метанолят по п.2, имеющий инфракрасный спектр поглощения по существу, как показано на Фигуре 7.
16. По существу изомерно чистый кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) метанолят по п.2, имеющий инфракрасный спектр поглощения, по существу имеющий пики при (см-1) 3361, 1674, 1610, 1394, 1082, 982, 833 и 792.
17. Способ получения по существу изомерно чистого кристаллического β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорида по п.1 или по существу изомерно чистого кристаллического β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорида метанолята по п.2, в котором органический растворитель применяют для экстракции соли трифторметансульфоната из водной реакционной смеси в органический растворитель, приводя к удалению трифторметансульфонат-аниона из водной смеси.
18. Способ по п.17, в котором органический растворитель представляет собой эфирный растворитель.
19. Способ по п.18, в котором эфирный растворитель выбран из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана, 3-метилтетрагидрофурана, пирана, диоксана, 1,2-диметоксиэтана, 1,2-диэтоксиэтана, диэтилового эфира, ди-н-пропилового эфира, диизопропилового эфира и трет-бутилметилового эфира.
20. Способ по п.16, в котором органический растворитель выбран из ацетонитрила, пропионитрила и бутиронитрила.
21. Способ по п.16, в котором органический растворитель выбран из тетрагидрофурана, 2-метилтетрагидрофурана и ацетонитрила.
22. Способ по п.16, в котором соль трифторметансульфоната выбрана из трифторметансульфоната лития, трифторметансульфоната натрия, трифторметансульфоната калия, трифторметансульфоната рубидия, трифторметансульфоната цезия, трифторметансульфоната аммония, трифторметансульфоната кальция и трифторметансульфоната магния.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллический β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида) хлорид по п.1.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, которая предназначена для энтерального введения.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, которая предназначена для перорального введения.
26. Фармацевтическая композиция по п.24, которая предназначена для ректального или сублингвального введения.
27. Фармацевтическая композиция по п.23, которая предназначена для парентерального введения.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, которая предназначена для внутривенного введения.
29. Фармацевтическая композиция по п.27, которая предназначена для интраназального, кожного, мочеполового, офтальмологического, отологического или ингаляционного введения.
30. Пищевой продукт или напиток, пригодный для потребления млекопитающим, содержащий кристаллический 2R(β)никотинамидрибозида хлорид по п.1.
31. Пищевой продукт или напиток по п.30, содержащий, по меньшей мере, приблизительно 10 мг никотинамидрибозида на 100 грамм пищевого продукта или напитка.
32. Пищевой продукт или напиток по п.31, содержащий, по меньшей мере, приблизительно 10 мг никотинамидрибозида на грамм пищевого продукта или напитка.
33. Способ получения фармацевтически приемлемой нехлоридной солевой формы 3-карбамоил-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (β-D-никотинамидрибозида или 2R(β)никотинамидрибозида) катиона посредством
предоставления кристаллического 3-карбамоил-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида)) хлорида и
его химической обработки для получения фармацевтически приемлемой нехлоридной солевой формы 3-карбамоил-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (β-D-никотинамидрибозида (2R(β)никотинамидрибозида)) катиона.
34. Способ по п.33, в котором фармацевтически приемлемый нехлоридный катион выбран из сульфата, фосфата, метансульфоната, этансульфоната, толуолсульфоната, ацетата, пропионата, бутирата, изобутирата, пентаноата, гексаноата, гептаноата, октаноата, лактата, 2-гидроксибутирата, 3-гидроксибутирата, бензоата, малоната, сукцината, фумарата, малеата, малата, цитрата, изоцитрата и этилендиаминтетраацетата.
35. По существу изомерно чистая 3-карбамоил-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (2R(β)никотинамидрибозида) нехлоридная соль, полученная способом по п.33.
36. Способ получения водного раствора 3-карбамоил-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (2R(β)никотинамидрибозида) хлорида, включающий
предоставление кристаллического 3-карбамоил-1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидрофуран-2-ил)пиридин-1-ия (2R(β)никотинамидрибозида) хлорида и
взаимодействие кристаллического 2R(β)никотинамидрибозида хлорида с водой.
37. Способ лечения заболевания или нарушения, которое имело бы положительный результат от повышенных уровней НАД, включающий введение фармацевтической композиции по п.23.
38. Способ по п.37, в котором заболевание или нарушение представляет собой резистентность к инсулину, метаболический синдром, сахарный диабет или ожирение.
39. Способ по п.37, в котором заболевание или нарушение представляет собой митохондриальное заболевание или нарушение.
40. Способ по п.39, в котором митохондриальное заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из нервно-мышечного нарушения, нарушения нервной нестабильности, нейродегенеративного нарушения и митохондриальной миопатии.
41. Способ по п.39, в котором митохондриальное заболевание или нарушение выбрано из атаксии Фридрейха, мышечной дистрофии, рассеянного склероза, эпилепсии, мигрени, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, ишемии, почечного канальцевого ацидоза, возрастной нейродегенерации и снижения когнитивных способностей, усталости от химиотерапии, возрастной или вызванной химиотерапией менопаузы или нарушения менструального цикла или овуляции, митохондриальных миопатий, митохондриального повреждения (например, накопления кальция, эксайтотоксичности, воздействия оксида азота, вызванного лекарственными средствами токсического поражения или гипоксии) и митохондриального дерегулирования.
42. Способ по п.39, в котором митохондриальное заболевание или нарушение представляет собой митохондриальную миопатию, выбранную из прогрессирующей внешней офтальмоплегии, синдрома Кернса-Сейра, синдрома MELAS (митохондриальной энцефаломиопатии, лактат-ацидоза и инсультоподобных эпизодов), синдрома MERFF (миоклонической эпилепсии с разорванными красными волокнами), распределения мышечной слабости по плечевому и тазовому поясу и инфантильной миопатии (доброкачественной или тяжелой и неизлечимой).
43. Соединение по любому одному из пп.1-16 или композиция по любому одному из пп.23-29 для применения в терапии.
44. Соединение по любому одному из пп.1-16 или композиция по любому одному из пп.23-29 для применения при лечении заболевания или нарушения, которое имело бы положительный результат от повышенных уровней НАД.
45. Соединение или композиция по п.44, в которой заболевание или нарушение представляет собой резистентность к инсулину, метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение или митохондриальное заболевание или нарушение.
46. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому одному из пп.1-16 или композиции по любому одному из пп.23-29 для изготовления лекарственного средства для применения при лечении заболевания или нарушения, которое имело бы положительный результат от повышенных уровней НАД.
47. Соединение или композиция по п.46, в которой заболевание или нарушение представляет собой резистентность к инсулину, метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение или митохондриальное заболевание или нарушение.
Наверх