Пирроло[2,3-с]пиридины в качестве визуализирующих агентов для нейрофибриллярных клубков - заявка 2016150404 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
X представляет собой CH или N;
R представляет собой водород или -C1-6алкил, указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами Ra;
R1 представляет собой водород, -C1-6алкил, -CN, -(CH2)nNH(CH2)nN(R)2, -C2-6алкенил, -(CH2)nOR или -(CH2)nгалоген;
R2 представляет собой -C1-6алкил, -OC1-6 алкил, -C2-6алкенилR3, -C2-6алкинилR3, -(CH2)nOR, -(CH2)nгалоген, -O(CH2)nгалоген, -C6-10 арил, -C5-10 гетероциклил, -N(R)2, -O(CH2)nRa, -N(CH3)(CH2)nOR, -NRC(O)R, -NH(CH2)nгалоген, -NC(O)C6-10 арил, -NC(O)C5-10 гетероциклил, -N(CH3)(CH2)nгалоген, -C(O)NC6-10 арил, указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами Ra;
или соседний R1 вместе с R2 могут образовывать вместе с кольцом, к которому R1 и R2 присоединены девяти-десяти-членное бициклическое кольцо, необязательно прерываемое N, S и/или O, указанное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 группами Ra;
R3 представляет собой водород, -C1-6алкил, -(CH2)nгалоген, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)nNR(CH2)nN(R)2, -C6-10 арил, -C5-10 гетероарил, указанный алкил, арил и гетероарил, необязательно замещены 1-3 группами Ra;
Ra представляет собой -CN, CF3, -C1-6алкил, -C2-6алкенил, -C2-6алкинил, C6-10 арил, -C5-10 гетероциклил, -CN, NO2, (CH2)nгалоген, -O(CH2)nгалоген, (CH2)nOR, -O(CH2)nC6-10 арил, -(CH2)nN(R)2, -C(O)N(R)2, -N(CH3)(CH2)nOR, -NRCOR, -COR, -NH(CH2)nгалоген, -NC(O)C C6-10 арил, -N(CH3)(CH2)nгалоген, C(O)C6-10 арил или -CO2R, указанный алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами Rb;
Rb представляет собой водород, -C1-6алкил, -OR, -(CH2)nN(R)2, или галоген;
и
n равно 0-4.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой CH.
3. Соединение по п.1, где X представляет собой N.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 выбран из группы, состоящей из -C2-6алкенилR3, -C2-6алкинилR3, -NC(O)C6-10 арила, -NC(O)C5-10 гетероциклила, -C6-10 арила и -C5-10 гетероциклила, указанный арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами Ra.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где соседний R1 объединяется с R2 с образованием 9-10-членного бициклического кольца, указанное кольцо необязательно прервано N, S и/или O, и указанное кольцо необязательно замещено 1-3 группами Ra.
6. Соединение по п. 5, где образовавшийся бицикл выбрают из группы, состоящей из необязательно замещенного пирролопиридинила, фуропиридинила, нафтиридинила, тетрагидронафтиридинила, хиназолинила, хинолинила и изохинолинила.
7. Соединение по любому из пп.1-2 и 4-6, где X представляет собой CH и R2 выбран из группы, состоящей из -C2-6алкенилR3, -C2-6алкинилR3, -NC(O)C6-10 арила, -NC(O)C5-10 гетероциклила, -C6-10 арила и -C5-10 гетероциклила, указанный арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами Ra и R3 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, (CH2)nF, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)nNR(CH2)nN(R)2, необязательно замещенного фенила, пиридила и тиазолила.
8. Соединение по любому из пп.1-2 и 4-7, где X представляет собой CH и R2 объединяется с соседним R1 с образованием 9-10-членного бициклического кольца вместе с кольцом, к которому присоединены R1 и R2, указанное бициклическое кольцо необязательно прервано N, S и/или O, указанное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 группами Ra.
9. Соединение по п.8, где образованное бициклическое кольцо выбирают из группы, состоящей из необязательно замещенного пирролопиридинила, фуропиридинила, нафтиридинила, тетрагидронафтиридинила, хинолинила или изохинолинила.
10. Соединение по любому из пп.1 и 3-6, где X представляет собой N, R2 выбирают из группы, состоящей из -C2-6алкенилR3, -C2-6алкинилR3, -NC(O)C6-10арила, -NC(O)C5-10 гетероциклила, -C6-10 арила и -C5-10 гетероциклила, указанный арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами Ra и R3 выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила, (CH2)nF, -(CH2)nN(R)2, -(CH2)nNR(CH2)nN(R)2, необязательно замещенного фенила, пиридила и тиазолила.
11. Соединение по любому из пп.1 и 3-6, где X представляет собой N и R2 объединяется с соседним R1 с образованием 9-10-членного бициклического кольца вместе с кольцом, к которому присоединены R1 и R2, указанное бициклическое кольцо необязательно прервано N, S и/или O, указанное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 группами Ra.
12. Соединение по любому из пп.1-11, которое представляет собой соединение, меченное изотопом 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36CL, 82Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I или 131I.
13. Соединение по п. 1, представленное структурной формулой Ia:
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п. 13, где R2 выбирают из группы, состоящей из -C2-6алкенилR3, -C2-6алкинилR3, C6-10 арила, -C5-10 гетероциклила, -NC(O)C6-10 арила, -NC(O)C5-10 гетероциклила, -N(CH3)(CH2)nгалогена, C(O)NC6-10 арила, указанный арил и гетероциклил необязательно замещены 1-3 группами Ra, и R3 выбирают из группы, состоящей из водорода, -(CH2)nгалогена, -(CH2)nN(R)2, (CH2)nNR(CH2)nN(R)2, C6-10 арила, -C5-10 гетероарила, указанный арил и гетероарил необязательно замещены 1-3 группами Ra.
15. Соединение по п. 13, где R2 объединяется с соседним R1 с образованием 9-10-членного бициклического кольца вместе с кольцом, к которому присоединены R1 и R2, указанное бициклическое кольцо необязательно прервано N, S, O, указанное бициклическое кольцо необязательно замещено 1-3 группами Ra.
16. Соединение по любому из пп.13-15, которое представляет собой соединение, меченное изотопом 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I или 131I.
17. Соединение по п.1, представленное структурной формулой II:
или его фармацевтически приемлемая соль, где Ib= Ib1, Ib2, Ib3, или Ib4, и W, W1, W2, W3 независимо друг от друга выбираютиз -CH- и -N- и R, Ra и Rb являются такими, как описано ранее.
18. Соединение по п.1, представленное структурной формулой III:
где R, R, Raʺʹ и Raiv независимо друг от друга выбирают из водорода и Ra, и Ra и Rb являются такими, как описано ранее.
19. Соединение по п.18, где R, R, Raʺʹ и Raiv независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, -C1-6алкила, -(CH2)nгалогена, -O(CH2)nгалогена, CN, NO2, (CH2)nOR, -(CH2)nN(R)2, -N(CH3)(CH2)nOR, -NH(CH2)nгалогена и -N(CH3)(CH2)nгалогена и Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, C1-6алкила, -OR, -(CH2)nN(R)2 или галогена.
20. Соединение по любому из пп. 18-19, где R, R, Raʺʹ и Raiv независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из водорода, амино, фтора и иода и Rb выбирают из группы, состоящей из водорода, метокси, амино, метиламино, диметиламино и гидрокси.
21. Соединение по любому из пп. 18-20, где один из R, R, Raʺʹ и Raiv представляет собой амино, один из R, R, Raʺʹ и Raiv представляет собой фтор или йод, остальные R, R, Raʺʹ и Raiv представляют собой водород и Rb представляет собой водород.
22. Соединение по любому из пп. 18-21, где соединения выбраны из соединений, меченных изотопами 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I.
23. Соединение в таблице 1 и 2, выбранное из группы, состоящей из:
Соединение No Структура 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 011-5 12 13 14 14-1 15 16 17 18 19 20 21 21-4 22 23 24 24-4 24-5 25 26 27 28 29 30 31 31-1 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 Таблица 2 Соединение No Структура 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130
или его фармацевтически приемлемая соль.
24. Соединение по п.18, которое представляет собой соединение, меченное изотопами 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I или 131I.
25. Соединение по любому из пп.23-24, где меченное изотопами соединение представляет собой 18F или 123I.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Композиция для визуализации агрегатов тау-белка, содержащая радиоизотопно-меченое соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Способ ингибирования агрегации тау-белка у млекопитающего, включающий введение композиции по п.20 в количестве, эффективном для ингибирования агрегации тау-белка.
29. Способ измерения отложений тау-белка у пациента, включающий стадии введения детектируемого количества соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, и детектирование связывания соединения с отложениями тау-белка в организме пациента.
30. Способ по п.23, в котором обнаружение осуществляют путем проведения позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ), магнитно-резонансной томографии или авторадиографии.
31. Способ по п.23 для диагностики и мониторинга лечения болезни Альцгеймера, наследственной болезни Альцгеймера, синдрома Дауна, когнитивного нарушения при шизофрении, лобно-височной деменции (FTD), прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП), кортикобазальной дегенерации (КБД), хронической травматической энцефалопатии (ХТЭ), болезни Пика.
32. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики болезни Альцгеймера, наследственной болезни Альцгеймера, синдрома Дауна, когнитивного нарушения при шизофрении, и других нейродегенеративных тауопатий, таких как (лобно-височная деменция (FTD), прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП), кортикобазальная дегенерация (КБД), хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ), болезнь Пика и тому подобное.
33. Соединение по п.1 для применения в терапии.
Наверх