Алкильные производные 1-окса-4,9-диазаспироундекановых соединений, обладающих мультимодальной активностью, направленной против боли - заявка 2016150518 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I
(I),
где
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C2-6алкенил, замещенный или незамещенный C2-6алкинил, замещенный или незамещенный C3-6циклоалкил, замещенный или незамещенный C4-7алкилциклоалкил,
где циклоалкил в R1 при замещении также в алкилциклоалкиле замещен заместителями, выбранными из -R4ʹʹʹ, галогена, -SR4ʹʹʹ, -CN, галогеналкила, -NR4ʹʹʹR4ʹʹʹ,
при этом алкил, алкенил и алкинил в R1 при замещении замещены заместителями, выбранными из галогена, -CN, галогеналкила;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил,
где арил или гетероциклил в R2 при замещении замещен заместителями, выбранными из -R4, -OR4, галогена, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, галогеналкила, -галогеналкокси, -NR4R4ʹʹʹ, -NO2, -NR4C(O)R, -NR4SO2R, -C(O)OR4, -C(O)NR4R, -NR4C(O)NRR4ʹʹ, -S(O)2NR4R, -NR4S(O)2NRR4ʹʹ;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C2-6алкенил, замещенный или незамещенный C2-6алкинил, замещенный или незамещенный C3-6циклоалкил, замещенный или незамещенный C4-7алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный C4-7алкиларил, замещенный или незамещенный C3-6арил, замещенный или незамещенный C3-6гетероциклил или замещенный или незамещенный C4-7алкилгетероциклил,
где арил, гетероциклил или циклоалкил в R3 при замещении также в алкилариле, алкилциклоалкиле или алкилгетероциклиле замещен заместителями, выбранными из -R4, -OR4, галогена, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, галогеналкила, -галогеналкокси, -NR4R4ʹʹʹ, -NO2, -NR4C(O)R, -NR4S(O)2R, -C(O)OR4, -C(O)NR4R, -NR4C(O)NRR4ʹʹ, -S(O)2NR4R, -NR4S(O)2NRR4ʹʹ; и
где алкил, алкенил и алкинил, как определено в R3, при замещении замещены заместителями, выбранными из -OR4, галогена, -CN, галогеналкила,
R представляет собой водород или незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил или незамещенный C2-6алкинил,
в качестве альтернативы, R3 и R, взятые вместе с соединяющим C-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный C3-6циклоалкил;
где циклоалкил в R3 и R, взятых вместе, при замещении замещен заместителями, выбранными из -R4, -OR4, галогена, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, галогеналкила, -галогеналкокси, -NR4R4ʹʹʹ, -NO2, -NR4C(O)R, -NR4S(O)2R, -C(O)OR4, -C(O)NR4R, -NR4C(O)NRR4ʹʹ, -S(O)2NR4R, -NR4S(O)2NRR4ʹʹ,
R4, R и R4ʹʹ независимо выбраны из водорода или замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C2-6алкенила или замещенного или незамещенного C2-6алкинила, замещенного или незамещенного C3-6циклоалкила;
где циклоалкил в R4, R или R4ʹʹ при замещении замещен заместителями, выбранными из -R4ʹʹʹ, галогена, -SR4ʹʹʹ, -CN, галогеналкила или -NR4ʹʹʹR4ʹʹʹ,
при этом алкил, алкенил и алкинил в R4, R или R4ʹʹ при замещении замещены заместителями, выбранными из галогена, -CN, галогеналкила;
R4ʹʹʹ представляет собой водород или незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил, незамещенный C2-6алкинил или -Boc;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующая соль, или его соответствующий сольват.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где
R1 представляет собой незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил, незамещенный C2-6алкинил, незамещенный C3-6циклоалкил, незамещенный C4-7алкилциклоалкил;
R2 представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил;
где арил или гетероциклил при замещении замещен заместителями, выбранными из -R4, -OR4, галогена, =O, -OCH2CH2OH, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -CN, галогеналкила, -галогеналкокси, -NR4R4ʹʹʹ, -NO2, -NR4C(O)R, -NR4S(O)2R, -C(O)OR4, -C(O)NR4R, -NR4C(O)NRR4ʹʹ, -S(O)2NR4R, -NR4S(O)2NRR4ʹʹ;
R3 представляет собой незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил, незамещенный C2-6алкинил, незамещенный C3-6циклоалкил, незамещенный C4-7алкилциклоалкил, незамещенный C4-7алкиларил, незамещенный C3-6арил, незамещенный C3-6гетероциклил или незамещенный C4-7алкилгетероциклил;
R представляет собой водород или незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил или незамещенный C2-6алкинил,
в качестве альтернативы, R3 и R, взятые вместе с соединяющим C-атомом, могут образовывать незамещенный C3-6циклоалкил;
R4, Rи R4ʹʹ независимо выбраны из водорода или незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила или незамещенного C2-6алкинила, незамещенного C3-6циклоалкила;
R4ʹʹʹ представляет собой водород или незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил, незамещенный C2-6алкинил или -Boc;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующая соль, или его соответствующий сольват.
3. Соединение по п. 1 или 2, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы Iʹ
(Iʹ),
где q равняется 1, 2, 3 или 4,
R1 и R2 определены в предыдущих пунктах для соединения формулы (I);
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующая соль, или его соответствующий сольват.
4. Соединение по п. 3, где q равняется 1,
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующая соль, или его соответствующий сольват.
5. Соединение по п. 1 или 2, где соединение формулы I представляет собой соединение формулы Iʹʹ
(Iʹʹ),
где R1, R2 и R3 определены в предыдущих пунктах для соединения формулы (I);
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующая соль, или его соответствующий сольват.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где в соединении формулы I
R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C2-6алкенил, замещенный или незамещенный C2-6алкинил, замещенный или незамещенный C3-6циклоалкил, замещенный или незамещенный C4-7алкилциклоалкил, где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C1-6алкил представляет собой метил, этил, изопропил,
C2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена или гексилена,
C2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина или гексина, и
C3-6циклоалкил предпочтительно выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила; предпочтительно C3-6циклоалкил представляет собой циклопропил;
предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, выбранный из метила, этила, пропила, бутила;
более предпочтительно R1 представляет собой незамещенный метил, незамещенный этил, незамещенный изопропил или незамещенный циклопропил;
и/или
R2 представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил, где
моноциклический арил представляет собой замещенный или незамещенный фенил;
моноциклический гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно выбран из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, тиазола, тетрагидропирана, морфолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, пиррола, пиразина, оксопирролидина, пиримидина, предпочтительно гетероциклил представляет собой пиридин или тиазол;
более предпочтительно R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридин или замещенный или незамещенный тиазол;
R3 представляет собой замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C2-6алкенил, замещенный или незамещенный C2-6алкинил, замещенный или незамещенный C3-6циклоалкил, замещенный или незамещенный C4-7алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный C4-7алкиларил, замещенный или незамещенный C3-6арил, замещенный или незамещенный C3-6гетероциклил или замещенный или незамещенный C4-7алкилгетероциклил; где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C1-6алкил представляет собой метил, этил, изопропил,
алкенил представляет собой C2-6-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен,
алкинил представляет собой C2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин, предпочтительно пропин;
арил представляет собой фенил,
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему c одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно выбран из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина,
C3-6циклоалкил предпочтительно выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;
предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, выбранный из метила, этила, пропила, бутила;
более предпочтительно R3 представляет собой замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный пропин, замещенный или незамещенный бензил или -CH2CH2OH;
R представляет собой водород или незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил или незамещенный C2-6алкинил, где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C1-6алкил представляет собой метил или этил,
C2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена или гексилена,
C2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина или гексина;
предпочтительно R представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил или замещенный или незамещенный этил, более предпочтительно Rпредставляет собой водород, незамещенный метил или незамещенный этил;
более предпочтительно R3 представляет собой замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный пропин, замещенный или незамещенный бензил или -CH2CH2OH, при этом R представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил или замещенный или незамещенный этил;
наиболее предпочтительно R3 представляет собой незамещенный метил, незамещенный этил, незамещенный изопропил, незамещенный пропин, незамещенный бензил или -CH2CH2OH, при этом R представляет собой незамещенный метил или незамещенный этил;
еще более предпочтительно R3 представляет собой незамещенный метил, незамещенный этил, незамещенный изопропил, незамещенный бензил, незамещенный пропин или -CH2CH2OH, при этом R представляет собой водород;
или R3 и R, взятые вместе с соединяющим C-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный C3-6циклоалкил; где
C3-6циклоалкил предпочтительно выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, предпочтительно C3-6циклоалкил представляет собой циклопропил;
R4, R и R4ʹʹ независимо выбраны из водорода или замещенного или незамещенного C1-6алкила, замещенного или незамещенного C2-6алкенила или замещенного или незамещенного C2-6алкинила, замещенного или незамещенного C3-6циклоалкила; где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C1-6алкил представляет собой метил,
C2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена или гексилена,
C2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина или гексина,
C3-6циклоалкил предпочтительно выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;
более предпочтительно R4, R и R4ʹʹ представляют собой водород или замещенный или незамещенный метил;
R4ʹʹʹ представляет собой водород или незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил, незамещенный C2-6алкинил или -Boc; где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила,
C2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена или гексилена,
C2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина или гексина;
более предпочтительно R4ʹʹʹ представляет собой водород или -Boc;
наиболее предпочтительно R4, R и R4ʹʹ представляют собой водород или замещенный или незамещенный метил, при этом R4ʹʹʹ представляет собой водород или -Boc;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующая соль, или его соответствующий сольват.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, представляющее собой соединение формулы I, где
R1 представляет собой незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил, незамещенный C2-6алкинил, незамещенный C3-6циклоалкил, незамещенный C4-7алкилциклоалкил, где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C1-6алкил представляет собой метил, этил, изопропил,
C2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена или гексилена,
C2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина или гексина,
C3-6циклоалкил предпочтительно выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила; предпочтительно C3-6циклоалкил представляет собой циклопропил;
предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, выбранный из метила, этила, пропила или бутила;
более предпочтительно R1 представляет собой замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный изопропил или замещенный или незамещенный циклопропил;
и/или
R2 представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил, где
арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно выбран из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, тиазола, тетрагидропирана, морфолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, пиррола, пиразина, оксопирролидина, пиримидина, предпочтительно гетероциклил представляет собой пиридин или тиазол;
более предпочтительно R2 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридин или замещенный или незамещенный тиазол;
R3 представляет собой незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил, незамещенный C2-6алкинил, незамещенный C3-6циклоалкил, незамещенный C4-7алкилциклоалкил, незамещенный C4-7алкиларил, незамещенный C3-6арил, незамещенный C3-6гетероциклил или незамещенный C4-7алкилгетероциклил, где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C1-6алкил представляет собой метил, этил, изопропил,
C2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена или гексилена,
C2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина или гексина, предпочтительно пропина;
арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему c одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно выбран из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина,
C3-6циклоалкил предпочтительно выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, предпочтительно C3-6циклоалкил представляет собой циклопропил;
предпочтительно алкил представляет собой C1-4алкил, выбранный из метила, этила, пропила или бутила;
более предпочтительно R3 представляет собой замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил или замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный пропин, замещенный или незамещенный бензил или -CH2CH2OH;
R представляет собой водород или незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил или незамещенный C2-6алкинил, где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C1-6алкил представляет собой метил, этил, изопропил,
алкенил представляет собой C2-6-алкенил, предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена или гексилена,
C2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина или гексина;
более предпочтительно R представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил или замещенный или незамещенный этил;
более предпочтительно R3 представляет собой замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный пропин, замещенный или незамещенный бензил или -CH2CH2OH, при этом R представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил или замещенный или незамещенный этил;
более предпочтительно R3 представляет собой замещенный или незамещенный метил, замещенный или незамещенный этил, замещенный или незамещенный изопропил, замещенный или незамещенный пропин, замещенный или незамещенный бензил или -CH2CH2OH, при этом R представляет собой водород;
или
R3 и R, взятые вместе с соединяющим C-атомом, образуют незамещенный C3-6циклоалкил, где
C3-6циклоалкил предпочтительно выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила, наиболее предпочтительно представляет собой циклопропил или циклопентил;
R4, Rи R4ʹʹ независимо выбраны из водорода или незамещенного C1-6алкила, незамещенного C2-6алкенила или незамещенного C2-6алкинила, незамещенного C3-6циклоалкила, где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C1-6алкил представляет собой метил,
C2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена или гексилена,
C2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина или гексина,
C3-6циклоалкил предпочтительно выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила;
более предпочтительно R4, R и R4ʹʹ представляют собой водород или замещенный или незамещенный метил;
R4ʹʹʹ представляет собой водород или незамещенный C1-6алкил, незамещенный C2-6алкенил, незамещенный C2-6алкинил или -Boc, где
C1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила,
C2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена или гексилена,
C2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина или гексина;
более предпочтительно R4ʹʹʹ представляет собой водород или -Boc;
более предпочтительно R4, R и R4ʹʹ представляют собой водород или замещенный или незамещенный метил, при этом R4ʹʹʹ представляет собой водород или -Boc;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующая соль, или его соответствующий сольват.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где соединение выбрано из
12-этил-8-{2-[3-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-{2-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-[2-(3-фторпиридин-2-ил)этил]-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-{2-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
8-[2-(3-хлорпиридин-2-ил)этил]-12-этил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
8-[2-(6-аминопиридин-2-ил)этил]-12-этил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-фенетил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-изопропил-8-фенетил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
дигидрохлорида 12-изопропил-8-[2-(пиридин-2-ил)этил]-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-[2-(пиридин-2-ил)этил]-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
(R)-2,4-диметил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
12-этил-8-{2-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил}-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-[2-(6-метоксипиридин-2-ил)этил]-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-[2-(6-гидроксипиридин-2-ил)этил]-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
4-(2-{12-этил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-ил}этил)бензол-1-сульфонамида,
4-(2-{12-этил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-ил}этил)-N-метилбензол-1-сульфонамида,
12-этил-8-{2-[3-(трифторметокси)фенил]этил}-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
(R)-4-этил-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
12-этил-8-(3-нитрофенетил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-(3-метоксифенетил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
трет-бутил-(4-(2-(12-этил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-ил)этил)тиазол-2-ил)карбамата,
метил-4-(2-{12-этил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-ил}этил)бензоата,
12-этил-8-[2-(пиридин-4-ил)этил]-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-[2-(пиридин-3-ил)этил]-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-(4-метоксифенетил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-(2-метоксифенетил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
3-(2-{12-этил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-ил}этил)бензонитрила,
4-(2-{12-этил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-ил}этил)-N,N-диметилбензамида,
8-[2-фторфенетил]-12-метил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
8-[2-фторфенетил]-12-изопропил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
(R)-2-изопропил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-4-этил-9-(2-фторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2-этил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(3-фторфенетил)-4-изопропил-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-4-циклопропил-9-(2-фторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-4-изопропил-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(2-фторфенетил)-2,4-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(3-фторфенетил)-2,4-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(2-фторфенетил)-4-изопропил-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-4-циклопропил-2-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-4-циклопропил-9-(3-фторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-4-этил-9-(3-фторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
гидрохлорида 8-(3-фторфенетил)-12-изопропил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
(R)-2,4-диметил-9-(3-(трифторметил)фенетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2,4-диметил-9-(2-(трифторметокси)фенетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(2-фторфенетил)-2-изопропил-4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(3-фторфенетил)-2-изопропил-4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2,4-диметил-9-(2-(трифторметил)фенетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(2,6-дифторфенетил)-4-изопропил-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(2,5-дифторфенетил)-4-изопропил-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(2,3-дифторфенетил)-4-изопропил-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2-этил-9-(2-фторфенетил)-4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2-этил-9-(3-фторфенетил)-4-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
2,2,4-триметил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
12-метил-8-фенетил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
8-(3-аминофенетил)-12-этил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
N-[3-(2-{12-этил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-ил}этил)фенил]ацетамида,
[3-(2-{12-этил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-ил}этил)фенил]мочевины,
4-(2-{12-этил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-ил}этил)-N-метилбензамида,
12-этил-8-(2-гидроксифенетил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-(3-гидроксифенетил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
гидрохлорида 12-этил-8-(4-гидроксифенетил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
8-[2-(2-аминотиазол-4-ил)этил]-12-этил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
2,2-диэтил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
4-циклопропил-9-(2-фторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
8-(2,5-дифторфенетил)-12-изопропил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
8-(2,3-дифторфенетил)-12-изопропил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
10-(2-фторфенетил)-14-метил-6-окса-10,14-диазадиспиро[4.1.5.3]пентадекан-15-она,
10-(3-фторфенетил)-14-метил-6-окса-10,14-диазадиспиро[4.1.5.3]пентадекан-15-она,
(R)-9-(2,5-дифторфенетил)-4-этил-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
8-(2,5-дифторфенетил)-12-этил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-(3-фторфенетил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
12-этил-8-(2-фторфенетил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она,
(R)-9-(2,3-дифторфенетил)-2,4-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2,4-диэтил-9-(2-фторфенетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2,4-диэтил-9-(3-фторфенетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2-этил-9-(3-фторфенетил)-4-изопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
4-этил-9-(3-фторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
4-этил-9-(2-фторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2-этил-9-(2-фторфенетил)-4-изопропил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(2,5-дифторфенетил)-2,4-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
9-(3-фторфенетил)-4-изопропил-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
9-(2-фторфенетил)-4-изопропил-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
9-(2,3-дифторфенетил)-4-изопропил-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
4-циклопропил-9-(2,3-дифторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
4-циклопропил-9-(2,5-дифторфенетил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-9-(2,3-дифторфенетил)-4-этил-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
9-(2,5-дифторфенетил)-4-этил-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
9-(2,3-дифторфенетил)-4-этил-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
9-(2,5-дифторфенетил)-4-изопропил-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-4-циклопропил-9-(2,3-дифторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-4-циклопропил-9-(2,5-дифторфенетил)-2-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-4-метил-9-фенетил-2-(проп-2-ин-1-ил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она,
(R)-2-(2-гидроксиэтил)-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она или
(R)-2-бензил-4-метил-9-фенетил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-она;
необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующая соль.
9. Способ получения соединения общей формулы (I)
(I),
где
R1, R2, R3 и R определены в предыдущих пунктах;
который включает стадии:
(a) введения в реакцию соединения формулы V,
(V),
с соединением формулы VI,
(VI),
где W и LG представляют собой уходящие группы, R3 и R определены в предыдущих пунктах;
с получением соединения формулы VII,
(VII),
и
(b) осуществления циклизации полученного соединения в подходящем растворителе в присутствии сильного основания и при температуре, находящейся в диапазоне от -78°C до температуры флегмы.
10. Способ получения соединения общей формулы (Iʹ)
(Iʹ),
где q равняется 1, 2, 3 или 4, и R1 и R2 определены в предыдущих пунктах;
который включает стадии:
(d) введения в реакцию соединения формулы V,
(V),
с соединением формулы XX,
(XX),
где W и LG представляют собой уходящие группы, q определен в предыдущих пунктах;
с получением соединения формулы XXI,
(XXI),
где W и LG представляют собой уходящие группы, q определен в предыдущих пунктах;
(e) осуществления циклизации полученного соединения в подходящем растворителе в присутствии сильного основания и при температуре, находящейся в диапазоне от -78°C до температуры флегмы; что приводит к соединению формулы XXII,
(XXII),
(f) и обработки сильным основанием, таким как диизопропиламид лития или трет-бутоксид калия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, предпочтительно при охлаждении.
11. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или среду-носитель.
12. Соединение по любому из пп. 1-8 для применения в качестве лекарственного препарата.
13. Соединение по любому из пп. 1-8 для применения в качестве лекарственного препарата для лечения боли, в особенности боли от средней до сильной, висцеральной боли, хронической боли, боли при раке, мигрени, боли при воспалении, острой боли или нейропатической боли, аллодинии или гипералгезии.
Наверх