Антитела, направленные на cd127 - заявка 2016151265 на патент на изобретение в РФ

1. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент антитела, или антигенсвязывающий миметик антитела, которые специфично связываются с CD127 и которые распознают эпитоп, содержащий последовательность, взятую из сайта 2b в CD127.
2. Антитело, или антигенсвязывающий фрагмент антитела, или антигенсвязывающий миметик антитела, которые специфично связываются с CD127, и не индуцируют интернализацию CD127, и/или ингибируют индуцируемую IL-7 интернализацию CD127.
3. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с CD127 и тем самым нарушают связывание CD127 с общей γc-цепью цитокиновых рецепторов.
4. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела или антигенсвязывающий миметик антитела по п. 1, которые (i) не индуцируют интернализацию CD127, и/или ингибируют индуцируемую IL-7 интернализацию CD127, и/или (ii) нарушают связывание CD127 с общей γc-цепью цитокиновых рецепторов при связывании с CD127.
5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент антитела или антигенсвязывающий миметик антитела по п. 2, которые нарушают связывание CD127 с общей γc-цепью цитокиновых рецепторов при связывании с CD127.
6. Антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, или миметик по любому из пп. 1-5, которые являются антагонистами индуцируемой IL-7 передачи сигнала с участием IL-7R.
7. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или миметик, которые специфично связываются, в частности с Kd ниже чем 5Е-10 М, в особенности, ниже чем 1Е-10 М, в особенности, ниже чем 5Е-11 М, и распознают последовательность эпитопа в человеческом CD127, содержащую или состоящую из последовательности SEQ ID No: 116 (или SEQ ID No: 86) и из последовательности SEQ ID No: 110 (или SEQ ID No: 115) и/или SEQ ID No: 111 (или SEQ ID No: l17), в частности содержащую или состоящую из последовательностей SEQ ID No: 110 и SEQ ID No: 111,
i. причем последовательность эпитопа в человеческом CD127, содержащая SEQ ID No: 110, не продолжается так, чтобы она содержала аминокислоты, смежные с указанной последовательностью в последовательности человеческого CD127 более чем на 1 аминокислоту с N-конца или более чем на 7 аминокислот с С-конца; и/или
ii. причем последовательность эпитопа в человеческом CD127, содержащая SEQ ID No: 111, не продолжается так, чтобы она содержала аминокислоты, смежные с указанной последовательностью в последовательности человеческого CD127 более чем на 30 аминокислот с N-конца или более чем на 30 аминокислот с С-конца.
8. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или миметик по любому из пп. 1-6, которые специфично связываются с CD127 и не повышают созревание дендритных клеток, индуцируемое TSLP.
9. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или миметик по любому из пп. 1-8, которые специфично связываются с CD127 и содержат VH-цепь, содержащую по меньшей мере одну из следующих аминокислотных последовательностей:
- VHCDR1 SEQ ID No: 10;
- VHCDR2 SEQ ID No: 12;
- VHCDR3 SEQ ID No: 14 или SEQ ID No: 48; или
- VH SEQ ID No: 22;
и/или VL-цепь, содержащую по меньшей мере одну из следующих аминокислотных последовательностей:
- VLCDR1 SEQ ID No: 16 или SEQ ID No: 50;
- VLCDR2 SEQ ID No: 18 или SEQ ID No: 52;
- VLCDR3 SEQ ID No: 20; или
- VL SEQ ID No: 24;
в частности, содержат по меньшей мере две, три, четыре или пять последовательностей CDR, выбранных из группы, состоящей из VHCDR1 SEQ ID No: 10, VHCDR2 SEQ ID No: 12, VHCDR3 SEQ ID No: 14 или SEQ ID No: 48, VLCDR1 SEQ ID No: 16 или SEQ ID No: 50, VLCDR2 SEQ ID No: 18 или SEQ ID No: 52 и VLCDR3 SEQ ID No: 20.
10. Антитело по п. 9, в котором:
- VH-цепь состоит из VH-цепи с последовательностью SEQ ID No: 2, или SEQ ID No: 6, или SEQ ID No: 54 или содержит последовательность SEQ ID No: 22, или SEQ ID No: 36, или SEQ ID No: 38, или SEQ ID No: 40; и
- VL-цепь состоит из VL-цепи с последовательностью SEQ ID No: 4 или SEQ ID No: 56 или содержит последовательность SEQ ID No: 24, или SEQ ID No: 42, или SEQ ID No: 44, или SEQ ID No: 46.
11. Антитело по любому из пп. 1-10, которое представляет собой химерное антитело, или гуманизированное антитело, или деиммунизированное антитело, в частности, гуманизированное и деиммунизированное антитело, в котором тяжелая цепь имеет последовательность SEQ ID No: 52, и легкая цепь имеет последовательность SEQ ID No: 54.
12. Макромолекула, которая представляет собой химерную молекулу, содержащую антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или миметик по любому из пп. 1-11, причем указанное антитело связано с функционально отличающейся молекулой, при этом указанная химерная молекула является либо слитым химерным белком, либо конъюгатом, полученным в результате ковалентного прикрепления химической группы или молекулы, такой как полимер PEG или меченое антитело.
13. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антиген, антитело, его антигенсвязывающий фрагмент, или миметик, или макромолекулу по любому из пп. 1-12, в частности, аминокислоту выбранную из группы, состоящей из SEQ ID No: 2; SEQ ID No: 4; SEQ ID No: 6; SEQ ID No: 8; SEQ ID No: 10; SEQ ID No: 12; SEQ ID No: 14; SEQ ID No: 16; SEQ ID No: 18; SEQ ID No: 20; SEQ ID No: 22; SEQ ID No: 24; SEQ ID No: 36; SEQ ID No: 38; SEQ ID No: 40; SEQ ID No: 42; SEQ ID No: 44; SEQ ID No: 46; SEQ ID No: 48; SEQ ID No: 50; SEQ ID No: 52; SEQ ID No: 54 и SEQ ID No: 56, в частности, молекула нуклеиновой кислоты, которая выбрана из группы, состоящей из SEQ ID No: 1; SEQ ID No: 3; SEQ ID No: 5; SEQ ID No: 7; SEQ ID No: 9; SEQ ID No: 11; SEQ ID No: 13; SEQ ID No: 15; SEQ ID No: 17; SEQ ID No: 19; SEQ ID No: 21; SEQ ID No: 23; SEQ ID No: 35; SEQ ID No: 37; SEQ ID No: 39; SEQ ID No: 41; SEQ ID No: 43; SEQ ID No: 45; SEQ ID No: 47; SEQ ID No: 49; SEQ ID No: 51; SEQ ID No: 53 и SEQ ID No: 55.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая макромолекулу, в частности, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или миметик, по любому из пп. 1-12, или нуклеиновую кислоту по п. 13 с фармацевтическим носителем, причем указанная фармацевтическая композиция необязательно содержит дополнительный отличающийся активный ингредиент, в частности, дополнительное соединение, характеризующееся терапевтическим иммуномодулирующим эффектом, в частности, в отношении клеток, вовлеченных в аутоиммунное заболевание или аллергическое заболевание, лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз, лимфому, злокачественное заболевание, хроническую вирусную инфекцию, воспалительные заболевания, трансплантацию, респираторные заболевания или аутоиммунную реакцию.
15. Макромолекула, в частности, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или миметик, по любому из пп. 1-12, или нуклеиновая кислота по п. 13, или фармацевтическая композиция п. 14 для применения в качестве терапевтически активного ингредиента в комбинации или в составе схемы дополнительной терапии у пациента, нуждающегося в этом.
16. Макромолекула, в частности, антитело или его антигенсвязывающий фрагмент или миметик, по любому из пп. 1-12, или нуклеиновая кислота по п. 13, или фармацевтическая композиция по. 14 для применения в лечении пациента, в частности, пациента-человека, который нуждается в трансплантации, и/или которому вскоре предстоит трансплантация, и/или пациента, который перенес трансплантацию, и/или пациента с заболеванием или с риском заболевания, в частности, аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, диабет I типа, аутоиммунный тиреоидит или волчанка, или воспалительного заболевания, такого как воспалительное заболевание кишечника (IBD) и энцефаломиелит, или аллергического заболевания, или злокачественного заболевания, или респираторного заболевания, или заболевания, связанного с трансплантацией.
17. Антиген, состоящий из последовательности (последовательностей) эпитопа в человеческом CD127, содержащей или состоящей из последовательности SEQ ID No: 116 (или SEQ ID No: 86), и SEQ ID No: 110 (или SEQ ID No: 115), и/или SEQ ID No: 111 (или SEQ ID No: 117), в частности, содержащей или состоящей из последовательностей SEQ ID No: 115, и SEQ ID No: 110 (или SEQ ID No: 115), и SEQ ID No: 111 (или SEQ ID No: 117),
(i) причем последовательность эпитопа в человеческом CD127, содержащая SEQ ID No: 110, не продолжается так, чтобы она содержала аминокислоты, смежные с указанной последовательностью в последовательности человеческого CD127 более чем на 1 аминокислоту с N-конца или более чем на 7 аминокислот с С-конца; и/или
(ii) причем последовательность эпитопа в человеческом CD127, содержащая SEQ ID No: 111, не продолжается так, чтобы она содержала аминокислоты, смежные с указанной последовательностью в последовательности человеческого CD127 более чем на 30 аминокислот с N-конца или более чем на 30 аминокислот с С-конца.
18. Способ получения антитела, предусматривающий иммунизацию животного, отличного от человека, антигеном по п. 17.
19. Способ отбора антитела, в частности, антитела, полученного в соответствии с п. 18, антигенсвязывающего фрагмента или миметика такого антитела или другой макромолекулы, предусматривающий или состоящий по меньшей мере из одной из следующих стадий:
a. исследование связывающей способности макромолекулы в отношении CD127, в частности, в отношении его антигена по п. 17;
b. исследование интернализации CD127 в экспрессирующих CD127 клетках, индуцируемой присутствием макромолекулы;
c. исследование ингибирования макромолекулой индуцируемой IL-7 интернализации CD127 в экспрессирующих CD127 клетках;
d. исследование повышения созревания DC, индуцируемого TSLP в присутствии макромолекулы;
и необязательно дополнительно предусматривает одну или несколько из следующих стадий:
e. исследование ингибирования макромолекулой индуцируемой IL-7 передачи сигнала, в частности, фосфорилирования STAT5;
f. исследование ингибирования макромолекулой индуцируемой TSLP продукции TARC;
g. исследование ингибирования макромолекулой экспрессии α4-, β7- и/или α4/β7-интегринов, в частности, экспрессии на клеточной поверхности на Т-лимфоцитах.
Наверх