Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr - заявка 2017101189 на патент на изобретение в РФ

1. Способ лечения рака у пациента, включающий:
введение соединения, которое ингибирует ATR протеинкиназу; и
введение соединения, которое ингибирует Chk1 протеинкиназу.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение указанному пациенту одного или более дополнительных терапевтических средств, независимо выбранных из повреждающего ДНК средства; где указанное дополнительное терапевтическое средство подходит для лечения данного заболевания; и указанное дополнительное терапевтическое средство вводят вместе с указанными соединениями в виде единичной лекарственной формы или отдельно от указанных соединений в виде части множественной дозированной формы.
3. Способ по п.2, где указанное повреждающее ДНК средство выбрано из химиотерапии или радиационной терапии.
4. Способ по п.2, где указанное повреждающее ДНК средство независимо выбрано из ионизирующего излучения, радиомимического неокарциностатина, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II, антиметаболита, алкилирующего агента, алкилсульфоната или антибиотика.
5. Способ по п.4, где указанное повреждающее ДНК средство независимо выбрано из ионизирующего излучения, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II, антиметаболита, алкилирующего агента или алкилсульфоната.
6. Способ по п.4, где указанное повреждающее ДНК средство независимо выбрано из ионизирующего излучения, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II или антибиотика.
7. Способ по п.6, где указанное платинирующее средство независимо выбрано из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, недаплатина, лобаплатина, триплатина тетранитрата, пикоплатина, сатраплатина, пролиндака и ароплатина; указанный ингибитор Topo I выбран из камптотецина, топотекана, иринотекан/SN38, рубитекана и белотекана; указанный ингибитор Topo II выбран из этопозида, даунорубицина, доксоорубицина, акларубицина, эпирубицина, идарубицина, амрубицина, пирарубицина, валрубицина, зорубицина и тенипозита; указанный антиметаболит выбран из аминоптерина, метотрексата, пеметрекседа, ралтитрекседа, пентостатина, кладрибина, клофарабина, флударабина, тиогуанина, меркаптопурина, фторурацила, капецитабина, тегуфара, кармофура, флоксуридина, цитарабина, гемцитабина, азацитидина и гидроксимочевина; указанный алкилирующий агент выбран из мехлоретамина, циклофосфамида, ифосфаамида, трофосфамида, хлорамбуцила, мелфалана, преднимустина, бендамустина, урамустина, эстрамустина, кармустина, ломустина, семустина, фотемустина, нимустина, ранимустина, стрептозоцина, бусульфана, манносульфана, треосульфана, карбоквона, тиотепа, триазиквона, триэтиленэмеламина, прокарбазина, дакарбазина, темозоломида, альтретамина, митобронитола, актиномицина, блеомицина, митомицина и пликамицина.
8. Способ по п.7, где указанное платинирующее средство независимо выбрано из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, недаплатина или сатраплатина; указанный ингибитор Topo I выбран из камптотецина, топотекана, иринотекан/SN38, рубитекана; указанный ингибитор Topo II выбран из этопозида; указанный антиметаболит выбран из метотрексата, пеметрекседа, тиогуанина, флударабина, кладрибина, цитарабина, гемцитабина, 6-меркаптопурина или 5-фторурацила; указанный алкилирующий агент выбран из азотистого иприта, нитрозомочевины, триазены, алкилсульфонатов, прокарбазина или азиридинов; и указанный антибиотик выбран из семейства гидроксимочевин, антрациклинов, антрацендионов или стрептомицетов.
9. Способ по любому из пп.4-6, где указанное повреждающее ДНК средство представляет собой платинирующее средство.
10. Способ по п.9, где повреждающее ДНК средство представляет собой платинирующее средство, выбранное из цисплатина.
11. Способ по п.9, где повреждающее ДНК средство представляет собой платинирующее средство, выбранное из карбоплатина.
12. Способ по п.4, где указанным повреждающим ДНК средством является ионизирующее излучение.
13. Способ по п.4, где указанное повреждающее ДНК средство представляет собой антиметаболит, выбранный из гемцитабина.
14. Способ по п.4, где повреждающее ДНК средство представляет собой ингибитор Topo I, выбранный из камптотецина, топотекана, иринотекан/SN38, рубитекана или белотекана.
15. Способ по п.4, где повреждающее ДНК средство представляет собой ингибитор Topo II, выбранный из этопозида.
16. Способ по п.4, где повреждающее ДНК средство представляет собой алкилирующий агент, выбранный из темозоломида.
17. Способ по п.4, где повреждающее ДНК средство выбрано из одного или более из следующих: цисплатина, карбоплатина, гемцитабина, этопозида, темозоломида или ионизирующего излучения.
18. Способ по п.1, где рак имеет дефект в эксцизионной репарации оснований белка.
19. Способ по п.18, где эксцизионной репарацией оснований белка является UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ДНК гликозилазы); APE1, APEX2 (AP эндонуклеазы); LIG1, LIG3 (ДНК лигазы I и III); XRCC1 (LIG3 добавочная); PNK, PNKP (полинуклеотидная киназа и фосфатаза); PARP1, PARP2(поли(ADP-рибоза)полимераза); PolB, PolG (полимераза); FEN1 (эндонуклеаза) или апратаксин.
20. Способ по п.19, где эксцизионной репарацией оснований белка является PARP1 или PARP2.
21. Способ по любому из пп.18-20, дополнительно включающий введение данному пациенту дополнительного терапевтического средства, где данное средство ингибирует или модулирует эксцизионную репарацию оснований белка.
22. Способ по п.21, где эксцизионная репарация оснований белка выбрана из PARP1 или PARP2.
23. Способ по п.22, дополнительно включающий введение данному пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из повреждающего ДНК средства.
24. Способ по п.23, где повреждающее ДНК средство представляет собой ионизирующее излучение.
25. Способ по п.23, где повреждающим ДНК средством является цисплатин.
26. Способ по любому из пп.1-25, где указанный рак представляет собой солидную опухоль, выбранную из следующих типов рака: рака ротовой полости, рака легких, рака желудочно-кишечного тракта, мочеполового тракта, рака печени, рака костей, нервной системы, гинекологического рака, рака кожи, щитовидной железы или рака надпочечников.
27. Способ по п.26, где указанный рак представляет собой солидную опухоль, выбранную из следующих типов рака: рака ротовой полости: рта, губ, языка, ротового отверстия, глотки; рака сердца: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; рака легких: бронхогеномная карцинома (плоскоклеточная или эпидермоидная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; рака желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточная карцинома, гортани, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки или тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки или толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), рака толстой кишки, толстой кишки и прямой кишки, колоректального рака, рака прямой кишки; рака мочеполовых путей: рака почек (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома), мочевого пузыря и мочевыводящего канала (плоскоклеточная карцинома, переходная клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичек (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); рака печени: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; рака желчных путей; рака костей: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Эвинга, злокачественная лимфома (ретикулярная клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохронфома (костно-хрящевые шипы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; рака нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остеомиелит), мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформатная глиобластома, олигодендроглиома, швеннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологического рака: матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (овариальная карцинома [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, клеточные опухоли Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), рак вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), рак влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), маточных труб (карцинома), рак молочной железы; рака кожи: злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, родимые пятна атипичного невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; рака щитовидной железы: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы, медуллярная карцинома щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия типа 2A, множественная эндокринная неоплазия типа 2B, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, парагенглиома; и рака надпочечников: нейробластома.
28. Способ по любому из пп.1-27, где указанный рак выбран из немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака прямой кишки, глиобластомы, рака пищевода, рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы или рака яичников.
29. Способ по п.28, где указанный рак выбран из немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких и трижды отрицательного рака молочной железы.
30. Способ по п.28, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой гемцитабин или цисплатин, и рак представляет собой плоскоклеточный подтип немелкоклеточного рака легких.
31. Способ стимуляции клеточной смерти раковых клеток, включающий:
введение соединения, которое ингибирует ATR протеинкиназу; и
введение соединения, которое ингибирует Chk1 протеинкиназу.
32. Способ по п.31, где раковые клетки имеют дефекты в каскаде передачи сигнала ATM.
33. Способ по п.32, где дефектом является изменение экспрессии или активности одного или более из следующего: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP или SMC1.
34. Способ по п.33, где дефектом является изменение экспрессии или активности одного или более из следующего: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 или H2AX.
35. Способ по п.31, где раковая клетка экспрессирована повреждающими ДНК онкогенами.
36. Способ по п.35, где указанная раковая клетка измененную экспрессию или активность одного или более из следующего: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, циклин E, циклин A и Rb.
37. Способ по любому из пп.1-36, где соединение, которое ингибирует Chk1, независимо выбрано из AZD7762, LY2603618, MK-8776, CHIR-124 и PF-477736.
38. Способ по любому из пп.1-37, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено формулой I:
или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой 5-6-членный моноциклический арил или гетероарильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанный моноциклический арил или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с другим кольцом, с образованием 8-10-членного бициклического арила или гетероарильного кольца, имеющего 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый R1 необязательно замещен 1-5 группами J1;
R2 представляет собой 5-6-членный моноциклический арил или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанный моноциклический арил или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с другим кольцом, с образованием 8-10-членного бициклического арила или гетероарильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый R2 необязательно замещен 1-5 группами J2;
L представляет собой -C(O)NH- или -C(O)N(C1-6алкил)-;
n равен 0 или 1;
каждый J1 и J2 независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -V1-R или -(V2)m-Q;
V1 представляет собой C1-10алифатическую цепь, где 0-3 метиленовые единицы необязательно и независимо заменены O, NRʺ, S, C(O), S(O) или S(O)2; V1 необязательно замещен 1-6 группами JV1;
V2 представляет собой C1-10алифатическую цепь, где 0-3 метиленовые единицы необязательно и независимо заменены O, NRʺ, S, C(O), S(O) или S(O)2; V2 необязательно замещен 1-6 группами JV2;
m равен 0 или 1;
Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый Q необязательно замещен 0-5 JQ;
каждый JV1 или JV2 независимо представляет собой галоген, CN, NH2, NO2, C1-4алифатическую группу, NH(C1-4алифатическую группу), N(C1-4алифатическую группу)2, OH, O(C1-4алифатическую группу), CO2H, CO2(C1-4алифатическую группу), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алифатическую группу), C(O)N(C1-4алифатическую группу)2, NHCO(C1-4алифатическую группу), N(C1-4алифатическая группа)CO(C1-4алифатическую группу), SO2(C1-4алифатическую группу), NHSO2(C1-4алифатическую группу) или N(C1-4алифатическая группа)SO2(C1-4алифатическую группу), где указанная C1-4алифатическая группа необязательно замещена галогеном;
R представляет собой H или C1-6алифатическую группу, где указанная C1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-4 группами из NH2, NH(C1-4алифатической группы), N(C1-4алифатической группы)2, галогена, C1-4алифатической группы, OH, O(C1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4алифатической группы), CO(C1-4алифатической группы), O(галогенC1-4алифатической группы) или галогенC1-4алифатической группы;
каждый JQ независимо представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X-R или -(X)p-Q4;
p равен 0 или 1;
X представляет собой C1-10алифатическую группу; где 1-3 метиленовых единиц указанной C1-6алифатической группы необязательно заменены -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)2 или S(O); где X необязательно и независимо замещен 1-4 группами из NH2, NH(C1-4алифатической группы), N(C1-4алифатической группы)2, галогена, C1-4алифатической группы, OH, O(C1-4алифатической группы), NO2, CN, CO(C1-4алифатической группы), CO2H, CO2(C1-4алифатической группы), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алифатической группы), C(O)N(C1-4алифатической группы)2, SO(C1-4алифатической группы), SO2(C1-4алифатической группы), SO2NH(C1-4алифатической группы), SO2N(C1-4алифатической группы)2, NHC(O)(C1-4алифатической группы), N(C1-4алифатическая группа)C(O)(C1-4алифатической группы), где указанная C1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 группами галогена;
Q4 представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый Q4 необязательно замещен 1-5 группами JQ4;
JQ4 представляет собой галоген, CN или C1-4алкил, где вплоть до 2 метиленовых единиц необязательно заменены O, NR*, S, C(O), S(O) или S(O)2;
R представляет собой H или C1-4алкил, где указанный C1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;
Rʹ, Rʺ и R*, каждый независимо, представляет собой H, C1-4алкил или отсутствует; где указанный C1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;
где данный рак имеет один или более дефектов в пути передачи сигналов ATM.
39. Способ по любому из пп.1-38, где соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой
40. Способ по любому из пп.1-38, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено формулой I-a:
где
кольцо A представляет собой или ,
J5o представляет собой H, F, Cl, C1-4алифатическую группу, O(C1-3алифатическую группу) или OH;
J5p представляет собой ;
J5p1 представляет собой H, C1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил; где J5p1 необязательно замещен 1-2 группами OH или галогена;
J5p2 представляет собой H, метил, этил, CH2F, CF3 или CH2OH;
J2o представляет собой H, CN или SO2CH3;
J2m представляет собой H, F, Cl или метил;
J2p представляет собой -SO2(C1-6алкил), -SO2(C3-6циклоалкил), -SO2(4-6-членный гетероциклил), -SO2(C1-4алкил)N(C1-4алкил)2 или -SO2(C1-4алкил)-(4-6-членный гетероциклил), где указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы; и где указанный J2p необязательно замещен 1-3 группами галогена, OH или O(C1-4алкила).
41. Способ по п.40, где кольцо A представляет собой .
42. Способ по п.40, где кольцо A представляет собой .
43. Способ по п.40, где соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой
44. Способ по любому из пп.1-36, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено формулой II:
или его фармацевтической солью или производным, где:
R10 независимо выбран из фтора, хлора или -C(J10)2CN;
J10 независимо выбран из H или C1-2алкила; или
две группы J10, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное, необязательно замещенное карбоциклическое кольцо;
R20 независимо выбран из H; галогена; -CN; NH2; C1-2алкила, необязательно замещенного 0-3 группами фтора; или C1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z;
R3 независимо выбран из H; галогена; C1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 группами галогена; C3-4циклоалкила; -CN; или C1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z;
R4 независимо выбран из Q1 или C1-10алифатической цепи, где вплоть до четырех метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-; каждый R4 необязательно замещен 0-5 группами JQ1; или
R3 и R4, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; причем кольцо, образованное R3 и R4, необязательно замещено 0-3 группами JZ;
Q1 независимо выбран из 3-7-членного, полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, 3-7-членного кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
Jz независимо выбран из C1-6алифатической группы, =O, галогена или →O;
JQ1 независимо выбран из -CN; галогена; =O; Q2; или C1-8алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-; каждая из присутствующих групп JQ1 необязательно замещена 0-3 группами JR; или
две группы JQ1 на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, с которым они соединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя группами JQ1, необязательно замещено 0-3 группами JX; или
две группы JQ1, вместе с Q1, образуют 6-10-членную, насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
Q2 независимо выбран из 3-7-членного, полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
JR независимо выбран из -CN; галогена; =O; →O; Q3 или C1-6алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-; каждый JR необязательно замещен 0-3 группами JT; или
две группы JR на одном и том же атоме, вместе с атомом, с которым они соединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя группами JR, необязательно замещено 0-3 группами JX; или
две группы JR, вместе с Q2, образуют 6-10-членную, насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
Q3 представляет собой 3-7-членное, полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
JX независимо выбран из-CN; =O; галогена или C1-4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-;
JT независимо выбран из галогена, -CN; →O; =O; -OH; C1-6алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-; или 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; причем каждая из присутствующих групп JT необязательно замещена 0-3 группами JM; или
две группы JT на одном и том же атоме, вместе с атомом, с которым они соединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или
две группы JT, вместе с Q3, образуют 6-10-членную, насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
JM независимо выбран из галогена или C1-6алифатической группы;
J представляет собой H или Cl;
z равен 0, 1 или 2; и
Ra независимо выбран из H или C1-4алифатической группы.
45. Способ по п.44, где R1 и R3 представляют собой фтор.
46. Способ по п.45, где R4 представляет собой Q1.
47. Способ по п.46, где Q1 независимо выбран из пиперидинила и имидазолила.
48. Способ по п.47, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено структурой:
49. Способ по п.44, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено формулой II-a:
или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством, где:
R10 независимо выбран из фтора, хлора или -C(J10)2CN;
J10 независимо выбран из H или C1-2алкила; или
две группы J1, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;
R3 независимо выбран из H; хлора; фтора; C1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 группами галогена; C3-4циклоалкила; -CN или C1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z;
L1 представляет собой H; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или C1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z; каждый L1 необязательно замещен C1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -OH или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
L2 представляет собой H; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или C1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z; каждый L2 необязательно замещен C1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -OH или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или
L1 и L2, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; причем кольцо D необязательно замещено 0-5 группами JG;
L3 представляет собой H; C1-3алифатическую группу или CN;
кольцо D независимо выбрано из 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного или частично ненасыщенного бициклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
JG независимо выбран из галогена; -CN; -N(R°)2; →O; 3-6-членного карбоциклила; 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или C1-4алкильной цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алкильной цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z; каждый JG необязательно замещен 0-2 группами JK;
две группы JG на одном и том же атоме, вместе с атомом, с которым они соединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или
две группы JG, вместе с кольцом D, образуют 6-10-членную, насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
JK представляет собой 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
z равен 0, 1 или 2; и
Ra и R° представляют собой H или C1-4алкил.
50. Способ по п.49, где R1 и R3 представляют собой фтор.
51. Способ по п.50, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено структурой:
52. Применение первого соединения для ингибирования ATR киназы в комбинации со вторым соединением для ингибирования Chk1 киназы при изготовлении лекарственного препарата для лечения рака у пациента.
53. Применение по п.52, где первое соединение и второе соединение комбинируют с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, выбранными из средств по любому из пп.2-25.
54. Применение по п.52, где рак выбран из любого типа по пп.1-30.
55. Применение по п.52, где соединение для ингибирования ATR киназы представлено формулой I:
или его фармацевтически приемлемой солью, где значения переменных являются такими, как определено в п.38.
56. Применение по п.55, где соединение для ингибирования ATR киназы выбрано из любого соединения по пп.39-43.
57. Применение по п.52, где соединение для ингибирования ATR киназы представлено формулой II:
или его фармацевтически приемлемой солью, где значения переменных являются такими, как определено в п.44.
58. Применение по п.57, где соединение для ингибирования ATR киназы выбрано из любого соединения по пп.45-51.
59. Применение первого соединения для ингибирования ATR киназы в комбинации со вторым соединением для ингибирования Chk1 киназы при изготовлении лекарственного препарата для промотирования смерти в раковых клетках.
Наверх