Пиразоловые соединения в качестве модуляторов fshr и пути их применения - заявка 2017101829 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы I,
I,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой O, S, SO, SO2 или NR;
Y представляет собой O, S или NR;
Z представляет собой O, S, SO, SO2 или N; где если Z представляет собой O, S, SO или SO2, то p равняется 0;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным; или
две группы R при одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием арильного кольца, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой конденсированный арил, конденсированное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, конденсированное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или конденсированное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R1 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R2 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R3 представляет собой необязательно замещенный арил;
каждый R4 независимо представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал, -SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
R6 представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, -SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-8-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
n равняется 0, 1 или 2; и
p равняется 0 или 1.
2. Соединение по п. 1, где X представляет собой O.
3. Соединение по п. 1, где Y представляет собой O.
4. Соединение по п. 1, где Z представляет собой N.
5. Соединение по п. 1, где кольцо A представляет собой фенил.
6. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
7. Соединение по п. 6, где R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой 6-членное арильное кольцо, 3-членное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 атома азота; причем каждый из них является необязательно замещенным.
8. Соединение по п. 7, где R2 представляет собой , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .
9. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой необязательно замещенный фенил.
10. Соединение по п. 9, где R3 представляет собой , , , , , , , , , или .
11. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал.
12. Соединение по п. 11, где R5 представляет собой метил, трет-бутил, , , , или .
13. Соединение по п. 1, где Z представляет собой N, и R5, R6 и Z вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
14. Соединение по п. 13, где Z представляет собой N, и кольцо, образованное Z, R5 и R6, представляет собой
, , или .
15. Соединение по п. 1, где R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал или -SO2R.
16. Соединение по п. 15, где R6 представляет собой метил, этил, трет-бутил или .
17. Соединение по п. 1, представленное формулой I-e:
I-e;
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 1, представленное формулой I-f:
I-f;
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 представляет собой арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
R3 представляет собой необязательно замещенный фенил;
R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал;
R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал или -SO2R;
или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
19. Соединение формулы II,
II,
или его фармацевтически приемлемая соль, где
X представляет собой O, S, SO, SO2 или NR;
Y представляет собой O, S или NR;
Z представляет собой O, S, SO, SO2 или N; где если Z представляет собой O, S, SO или SO2, то p равняется 0;
каждый R независимо представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным; или
две группы R при одном и том же атоме взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием арильного кольца, 3-8-членного насыщенного или частично ненасыщенного карбоциклического кольца, 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членного моноциклического гетероарильного кольца, имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
кольцо A представляет собой конденсированный арил, конденсированное 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, конденсированное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или конденсированное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R1 представляет собой -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R2 представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R3 представляет собой необязательно замещенное 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо;
каждый R4 независимо представляет собой -R, галоген, -галогеналкил, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R или -N(R)2;
R5 представляет собой C1-6-алифатический радикал, -SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
R6 представляет собой водород, C1-6-алифатический радикал, SO2R, -SOR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо, 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-8-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
n равняется 0, 1 или 2; и
p равняется 0 или 1.
20. Соединение по п. 19, где X представляет собой O.
21. Соединение по п. 19, где Y представляет собой O.
22. Соединение по п. 19, где Z представляет собой N.
23. Соединение по п. 19, где кольцо A представляет собой фенил.
24. Соединение по п. 19, где R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой -OR, C1-6-алифатический радикал, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным.
25. Соединение по п. 24, где R1 представляет собой -OR, а R2 представляет собой -OR, C1-6-алифатический радикал, 6-членное арильное кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 атома азота; причем каждый из них является необязательно замещенным.
26. Соединение по п. 19, где R2 представляет собой , , , , , , , , , , , , , , , или .
27. Соединение по п. 19, где R3 представляет собой тиофенил или пиридил.
28. Соединение по п. 27, где R3 представляет собой или .
29. Соединение по п. 19, где R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал.
30. Соединение по п. 29, где R5 представляет собой метил, трет-бутил, или .
31. Соединение по п. 19, где Z представляет собой N, и R5, R6 и Z вместе с атомами, к которым каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
32. Соединение по п. 31, где Z представляет собой N, и кольцо, образованное Z, R5 и R6, представляет собой
, , , , , , , , , или .
33. Соединение по п. 19, где R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал.
34. Соединение по п. 33, где R6 представляет собой метил или трет-бутил.
35. Соединение по п. 19, представленное формулой II-f:
II-f;
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 представляет собой C1-6-алифатический радикал, -OR, арил, 3-8-членное насыщенное или частично ненасыщенное карбоциклическое кольцо или 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; причем каждый из них является необязательно замещенным;
R3 представляет собой необязательно замещенный тиофенил или пиридил;
R5 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал;
R6 представляет собой необязательно замещенный C1-6-алифатический радикал или -SO2R;
или R5 и R6 вместе с атомом, к которому каждый из них присоединен, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.
36. Соединение по п. 1 или 19, выбранное из таблицы 1.
37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или 19 и фармацевтически приемлемые вспомогательное средство, носитель или основу.
38. Способ модулирования активности FSHR или его мутантной формы у пациента или в биологическом образце, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1 или его физиологически приемлемой соли или приведения указанного биологического образца в контакт с ними.
39. Способ лечения нарушения, опосредованного FSHR, у пациента, нуждающегося в этом, включающий стадию введения указанному пациенту соединения по п. 1 или 19.
40. Способ лечения нарушений фертильности у субъекта, включающий стадию введения указанному субъекту соединения по п. 1 или 19 или его физиологически приемлемой соли.
41. Применение соединения по п. 1 или 19 или его физиологически приемлемых солей для получения лекарственного препарата для профилактического или терапевтического лечения нарушения, опосредованного FSHR.
42. Способ производства соединения формулы I или формулы II по п. 1 или 19, включающий стадии
осуществления реакции соединения формулы (III),
где X, Y, R1, R3, R4 и n определены в п. 1 или 19, а LG представляет собой уходящую группу;
с соединением формулы ZH(R5)(R6)p,
где Z, R5, R6 и p определены в п. 1 или 19;
с получением соединения формулы I или формулы II:
где X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, n и p определены в п. 1 или 19.
Наверх