Биспецифические гетеродимерные диантитела и их применение - заявка 2016151645 на патент на изобретение в РФ

1. Биспецифическое гетеродимерное антитело, способное специфически связываться с эпитопом Р-кадгерина и с эпитопом CD3, содержащим первую полипептидную цепь и вторую полипептидную цепь, где:
a. первый полипептид содержит, в направлении от N-конца до С-конца:
i. домен 1, содержащий субдомен 1А и субдомен 1В, и
ii. первый гетеродимер-стимулирующий домен; и
b. вторая полипептидная цепь содержит, в направлении от N-конца до С-конца:
i. домен 2, содержащий субдомен 2А и субдомен 2В, и
ii. второй гетеродимер-стимулирующий домен, и
где субдомен 1А и субдомен 2А образуют Р-кадгерин VL/VH связывающий домен, содержащий вариабельный тяжелый (VH) домен анти-Р-кадгеринового антитела (P-CAD VH) и вариабельный легкий (VL) домен анти-Р-кадгеринового антитела (P-CAD VL), и субдомен 1В и субдомен 2В образуют CD3 VL/VH связывающий домен, содержащий VL домен анти-CD3 антитела (CD3 VL) и VH связывающий домен анти-CD3 антитела (CD3 VH); или
где субдомен 1А и субдомен 2А образуют CD3 VL/VH связывающий домен, содержащий CD3 VL и CD3 VH, и субдомен 1В и субдомен 2В образуют Р-кадгерин VL/VH связывающий домен, содержащий P-CAD VH и P-CAD VL.
2. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 1, где субдомен 1А содержит P-CAD VL или CD3 VL, и субдомен 1В содержит P-CAD VH, если субдомен 1А содержит CD3 VL, или CD3 VH, если субдомен 1А содержит P-CAD VL; и где субдомен 2В содержит P-CAD VL или CD3 VL в зависимости от VL домена, выбраного для субдомена 1А, и субдомен 2А содержит P-CAD VH, если субдомен 2В содержит CD3 VL, или CD3 VH, если субдомен 2В содержит P-CAD VL.
3. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 1 или 2, где субдомен 1А содержит P-CAD VL, и субдомен 1В содержит CD3 VH, и субдомен 2В содержит CD3 VL и субдомен 2А содержит P-CAD VH.
4. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 1 или 2, где субдомен 1А содержит CD3 VL, и субдомен 1В содержит P-CAD VH, и субдомен 2В содержит P-CAD VL и субдомен 2А содержит CD3 VH.
5. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 1, где субдомен 1А содержит P-CAD VH или CD3 VH, и субдомен 1В содержит P-CAD VL, если субдомен 1А содержит CD3 VH, или CD3 VL, если субдомен 1А содержит P-CAD VH; и где субдомен 2В содержит P-CAD VH или CD3 VH в зависимости от VH домена, выбраного для субдомена 1А, и субдомен 2А содержит P-CAD VL, если субдомен 2В содержит CD3 VH, или CD3 VL, если субдомен 2В содержит P-CAD VH.
6. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 1 или 5, где субдомен 1А содержит P-CAD VH, и субдомен 1В содержит CD3 VL, и субдомен 2В содержит CD3 VH, и субдомен 2А содержит P-CAD VL.
7. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 1 или 5, где субдомен 1А содержит CD3 VH, и субдомен 1В содержит P-CAD VL, и субдомен 2В содержит P-CAD VH, и субдомен 2А содержит CD3 VL.
8. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-7, где первый гетеродимер-стимулирующий домен и второй гетеродимер-стимулирующий домен содержат IgG Fc участок, содержащий СН2 и СН3 домен, где аминокислотная последовательность СН2 домена и/или СН3 домена содержит, по меньшей мере, одну аминокислотную модификацию, по сравнению с немутантным типом IgG Fc участка, чтобы сформировать выступ или впадину.
9. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 8, где первый гетеродимер-стимулирующий домен и второй гетеродимер-стимулирующий домен оба не являются выступами, или оба - впадинами; и/или где первый гетеродимер-стимулирующий домен и второй гетеродимер-стимулирующий домен образуют IgG иммуноглобулиновый Fc участок.
10. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 8 или 9, где IgG Fc участок, образующий выступ, содержит последовательность SEQ ID NO: 63, и IgG Fc участок, образующий впадину, содержит последовательность SEQ ID NO: 64.
11. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-7, где первый гетеродимер-стимулирующий домен и второй гетеродимер-стимулирующий домен содержат участок Е-клубка, содержащий глутаминовую кислоту и отрицательно заряженную альфа-спиральную спираль, или участок K-клубка, содержащий лизин и положительно заряженный спиральный клубок; и где первый гетеродимер-стимулирующий домен и второй гетеродимер-стимулирующий домен оба не являются участоками Е-клубка, или оба - участоками K-клубка.
12. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 11, где участок Е-клубка содержит последовательность SEQ ID NO: 61, и участок K-клубка содержит последовательность SEQ ID NO: 62.
13. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-12, где субдомен 1А и субдомен 1В являются связанными посредством глицерин-серинового линкера (линкер 1), и субдомен 2В и субдомен 2А являются связанными посредством глицерин-серинового линкера (линкер 1).
14. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 13, где глицерин-сериновый линкер (линкер 1) содержит последовательность SEQ ID NO: 68 или SEQ ID NO: 69.
15. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-14, где субдомен 1А и субдомен 1В не связываются так, чтобы сформировать VL/VH эпитоп связывающий домен, и субдомен 2В и субдомен 2А не связываются так, чтобы сформировать VL/VH эпитоп связывающий домен.
16. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-15, где первый гетеродимер-стимулирующий домен содержит цистеиновый линкер (линкер 2) на субдомене 1В и/или второй гетеродимер-стимулирующий домен содержит цистеиновый линкер (линкер 2) на субдомене 2А.
17. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 16, где линкер 2 первого гетеродимер-стимулирующего домена и/или второго гетеродимер-стимулирующего домена дополнительно содержит, по меньшей мере, один глициновый остаток.
18. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 17, где линкер 2 первого гетеродимер-стимулирующего домена и/или второго гетеродимер-стимулирующий домен содержит последовательность GFNRGEC (SEQ ID NO: 70), GVEPKSC (SEQ ID NO: 71), GGCGGG (SEQ ID NO: 72), GCPPCP (SEQ ID NO: 73), GGTGGCPPCP (SEQ ID NO: 74), GEPKSSDKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 75) или GGTGGGEPKSSDKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 76).
19. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 18, где линкер 2 первого гетеродимер-стимулирующего домена содержит последовательность GCPPCP (SEQ ID NO: 73), GGTGGCPPCP (SEQ ID NO: 74), GEPKSSDKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 75) или GGTGGGEPKSSDKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 76), и линкер 2 второго гетеродимер-стимулирующего домена содержит последовательность GCPPCP (SEQ ID NO: 73), GGTGGCPPCP (SEQ ID NO: 74), GEPKSSDKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 75) или GGTGGGEPKSSDKTHTCPPCP (SEQ ID NO: 76).
20. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 18, где линкер 2 первого гетеродимер-стимулирующего домена содержит последовательность GGCGGG (SEQ ID NO: 72), и линкер 2 второго гетеродимер-стимулирующего домена содержит последовательность GGCGGG (SEQ ID NO: 72).
21. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 18, где линкер 2 первого гетеродимер-стимулирующего домена содержит последовательность GFNRGEC (SEQ ID NO: 70), и линкер 2 второго гетеродимер-стимулирующего домена содержит последовательность GVEPKSC (SEQ ID NO: 71), или линкер 2 первого гетеродимер-стимулирующего домена содержит последовательность GVEPKSC (SEQ ID NO: 71), и линкер 2 второго гетеродимер-стимулирующего домена содержит последовательность GFNRGEC (SEQ ID NO: 70).
22. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-21, где биспецифическое гетеродимерное антитело:
a. связывается с внеклеточным доменом 3 (ECD3) Р-кадгерина человека,
b. связывается с эпитопом на Р-кадгерине, но не связывается с эпитопом на Е-кадгерине или VE-кадгерине, или
c. связывается с эпитопом на Р-кадгерине человека, но не связывается с эпитопом на мышином Р-кадгерине,
d. демонстрирует продленный период полувыведения из сыворотки и опухоли, или
e. демонстрирует более низкий ЕС50 в присутствии повышенных уровней экспрессии Р-кадгерина или повышенных степеней плотности рецепторов.
23. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-22, содержащее:
a. P-CAD VL CDR1 последовательность, содержащую XL1.1-XL1.2-XL1.3-XL1.4-XL1.5-XL1.6-XL1.7-XL1.8-XL1.9-XL1.10-XL1.11-XL1.2-XL1.13,
b. P-CAD VL CDR2 последовательность, содержащую XL2.1-XL2.2-XL2.3-XL2.4-XL2.5-XL2.6-XL2.7,
c. P-CAD VL CDR3 XL3.1-XL3.2-XL3.3-XL3.4-XL3.5-XL3.6-XL3.7-XL3.8-XL3.9-XL3.10-XL3.11,
d. P-CAD VH CDR1 последовательность, содержащую XH1.1-XH1.2-XH1.3-XH1.4-XH1.5, XH1.6-XH1.7-XH1.8-XH1.9-XH1.10 или XH1.5, XH1.6-XH1.7-XH1.8-XH1.9-XH1.10,
e. P-CAD VH CDR2 последовательность, содержащую XH2.1Н2.2Н2.3Н2.4-XH2.5-XH2.6-XH2.7-XH2.8-XH2.9-XH2.10 или ХН2.1Н2.2Н2.3Н2.4Н2.5Н2.6Н2.7Н2.8Н2.9Н2.10Н2.11Н2.12Н2.13Н2.14Н2.15Н2.16-ХН2.17, и
f. P-CAD VH CDR3 последовательность, содержащую ХН3.1Н3.2Н3.3Н3.4Н3.5Н3.6Н3.7Н3.8Н3.9,
где XL3.3 представляет собой W, XH1.8 представляет собой G, ХН2.5 представляет собой Y, ХН3.1 представляет собой I, и XH3.7 представляет собой F.
24. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 23, где XL1.8 представляет собой G, XL2.2 представляет собой N, XL2.3 представляет собой N, XL3.2 представляет собой Т, ХН2.6 представляет собой N, XH2.16 представляет собой Q, ХН3.5 представляет собой N и ХН3.9 представляет собой I.
25. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-24, содержащее:
a. P-CAD VL CDR1, P-CAD VL CDR2, и P-CAD VL CDR3 P-CAD VL, содержащий последовательность SEQ ID NOS: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 или 23;
b. CD3 VH CDR1, CD3 VH CDR2, и CD3 VH CDR3 CD3 VH, содержащий последовательность SEQ ID NOS: 45 или 46;
c. CD3 VL CDR1, CD3 VL CDR2, и CD3 VL CDR3 CD3 VL, содержащий последовательность SEQ ID NO: 47; и/или
d. P-CAD VH CDR1, P-CAD VH CDR2, и P-CAD VH CDR3 P-CAD VH содержащий последовательность SEQ ID NOS: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24.
26. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 25, в котором:
a. P-CAD VL CDR1 содержит последовательность SEQ ID NOS: 35 или 36, Р-CAD VL CDR2 содержит последовательность SEQ ID NOS: 37 или 38, и P-CAD VL CDR3 содержит последовательность SEQ ID NOS: 39, 40, 41, 42, 43 или 44;
b. CD3 VH CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 48, CD3 VH CDR2 содержит последовательность SEQ ID NOS: 49 или 50, и CD3 VH CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 51;
c. CD3 VL CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 55, CD3 VL CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 56, и CD3 VL CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 57; и/или
d. P-CAD VH CDR1 содержит последовательность SEQ ID NOS: 25 или 33, P-CAD VH CDR2 содержит последовательность SEQ ID NOS: 26 или 34, и P-CAD VH CDR3 содержащий последовательность SEQ ID NOS: 27, 28, 29, 30, 31 или 32.
27. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 25 или 26, где P-CAD VL CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 35, P-CAD VL CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 37, P-CAD VL CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 41, P-CAD VH CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 25, P-CAD VH CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 26, и P-CAD VH CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 28.
28. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 25 или 26, где P-CAD VL CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 35; P-CAD VL CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 37; и P-CAD VL CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 42, P-CAD VH CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 25, P-CAD VH CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 26, и P-CAD VH CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 29.
29. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 25 или 26, где P-CAD VL CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 35; P-CAD VL CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 37, P-CAD VL CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 43, P-CAD VH CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 25, P-CAD VH CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 26, и P-CAD VH CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 30.
30. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 25 или 26, где P-CAD VL CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 35; P-CAD VL CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 37, P-CAD VL CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 39, P-CAD VH CDR1 содержит последовательность SEQ ID NO: 25, P-CAD VH CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 26, и P-CAD VH CDR3 содержит последовательность SEQ ID NO: 31.
31. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-30, в котором:
a. P-CAD VL содержит последовательность SEQ ID NOS: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 или 23;
b. CD3 VH содержит последовательность SEQ ID NOS: 45 или 46;
c. CD3 VL содержит последовательность SEQ ID NO: 47; и
d. P-CAD VH содержит последовательность SEQ ID NOS: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24.
32. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 31, в котором P-CAD VL содержит последовательность SEQ ID NO: 5, и P-CAD VH содержит последовательность SEQ ID NO: 6.
33. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 31, в котором P-CAD VL содержит последовательность SEQ ID NO: 7, и P-CAD VH содержит последовательность SEQ ID NO: 8.
34. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 31, в котором P-CAD VL содержит последовательность SEQ ID NO: 9, и P-CAD VH содержит последовательность SEQ ID NO: 10.
35. Биспецифическое гетеродимерное антитело по п. 31, в котором P-CAD VL содержит последовательность SEQ ID NO: 15, и P-CAD VH содержит последовательность SEQ ID NO: 16.
36. Биспецифическое гетеродимерное антитело, способное специфически связываться с эпитопом Р-кадгерина и с эпитопом CD3, содержащее первую полипептидную цепь и вторую полипептидную цепь, где первая полипептидная цепь содержит последовательность SEQ ID NO: 90, и вторая полипептидная цепь содержит последовательность SEQ ID NO: 91.
37. Биспецифическое гетеродимерное антитело, способное специфически связываться с эпитопом Р-кадгерина и с эпитопом CD3, содержащее первую полипептидную цепь и вторую полипептидную цепь, где первая полипептидная цепь содержит последовательность SEQ ID NO: 92, и вторая полипептидная цепь содержит последовательность SEQ ID NO: 93.
38. Биспецифическое гетеродимерное антитело, способное специфически связываться с эпитопом Р-кадгерина и с эпитопом CD3, содержащее первую полипептидную цепь и вторую полипептидную цепь, где первая полипептидная цепь содержит последовательность SEQ ID NO: 88 и вторая полипептидная цепь содержит последовательность SEQ ID NO: 89.
39. Биспецифическое гетеродимерное антитело, способное специфически связываться с эпитопом Р-кадгерина и с эпитопом CD3, содержащее первую полипептидную цепь и вторую полипептидную цепь, где первая полипептидная цепь и вторая полипептидная цепь содержит последовательности, как представлено на фигуре 30А, 30В, 31А, 31В, 32А или 32В.
40. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-39, где первая и вторая полипептидные цепи ковалентно связываются друг с другом, по меньшей мере, одной дисульфидной связью.
41. Биспецифическое гетеродимерное антитело, которое связывается с Р-кадгерином и конкурирует за связывание с биспецифическим гетеродимерным антителом по какому-либо одному из пп. 1-40.
42. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество биспецифического гетеродимерного антитела по какому-либо одному из пп. 1-41 и фармацевтически приемлемый носитель.
43. Способ лечения связанного с Р-кадгерином растройства у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту биспецифического гетеродимерного антитела по какому-либо одному из пп. 1-41 или фармацевтической композиции по п. 42.
44. Способ по п. 43, где расстройство, связанное с Р-кадгерином, представляет собой рак.
45. Способ по п. 44, где рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, толстой и прямой кишок, яичников, желудка, щитовидной железы, предстательной железы, шейки матки, поджелудочной железы, легких, мочевого пузыря, печени, эндометрия, головы и шеи, яичков, и глиобластомы.
46. Способ лечения расстройства, связанного с Р-кадгерином, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение пациенту биспецифического гетеродимерного антитела по какому-либо одному из пп. 1-41 или фармацевтической композиции по п. 42, в котором активируется цитолитический Т-клеточный ответ.
47. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-41 для применения в терапии.
48. Применение биспецифического гетеродимерного антитела по какому-либо одному из пп. 1-41 в производстве лекарственного средства для применения в терапии.
49. Биспецифическое гетеродимерное антитело для применения по п. 47 или 48, где терапия представляет собой лечение расстройства, связанного с Р-кадгерином.
50. Биспецифическое гетеродимерное антитело для применения по п. 49, где расстройство, связанное с Р-кадгерином, представляет собой рак.
51. Биспецифическое гетеродимерное антитело для применения по п. 50, где рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, толстой и прямой кишок, яичников, желудка, щитовидной железы, предстательной железы, шейки матки, поджелудочной железы, легких, мочевого пузыря, печени, эндометрия, головы и шеи, яичков, и глиобластомы.
52. Биспецифическое гетеродимерное антитело для применения по п. 47 или 48, где терапия активирует цитолитический Т-клеточный ответ.
53. Выделенная клетка-хозяин, которая рекомбинантно продуцирует биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-41.
54. Выделенный полинуклеотид, содержащий нуклеотидную последовательность, кодирующую биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-41.
55. Вектор, содержащий полинуклеотид по п. 54.
56. Способ получения биспецифического гетеродимерного антитела, включающий культивирование клетки-хозяина по п. 53 в условиях, которые в результате приводят к получению биспецифического гетеродимерного антитела, и очистке биспецифического гетеродимерного антитела от культурального супернатанта.
57. Биспецифическое гетеродимерное антитело по какому-либо одному из пп. 1-41, где кристаллическая структура собирается в компактную сферическую структуру, стабилизированную дисульфидной связью между парой цистеиновых остатков, где цистеиновый остаток содержится в положении 239 (Cys239) субдомена 1В и цистеиновый остаток - в положении 246 (Cys246) субдомена 2А; и, где кристалл преломляет рентгеновские лучи для определения координат атомов, чтобы обеспечить разрешение лучше, чем приблизительно 2,0 Ангстрем.
58. Антитело, которое связывается с Р-кадгерином, содержащее:
a. P-CAD VL CDR1 последовательность, содержащую XL1.1-XL1.2-XL1.3-XL1.4-XL1.5-XL1.6-XL1.7-XL1.8-XL1.9-XL1.10-XL1.11-XL1.2-XL1.13,
b. P-CAD VL CDR2 последовательность, содержащую XL2.1-XL2.2-XL2.3-XL2.4-XL2.5-XL2.6-XL2.7,
c. P-CAD VL CDR3 XL3.1-XL3.2-XL3.3-XL3.4-XL3.5-XL3.6-XL3.7-XL3.8-XL3.9-XL3.10-XL3.11,
d. P-CAD VH CDR1 последовательность, содержащую XH1.1-XH1.2-XH1.3-XH1.4-XH1.5, XH1.6-XH1.7-XH1.8-XH1.9-XH1.10 или XH1.5, XH1.6-XH1.7-XH1.8-XH1.9-XH1.10,
e. P-CAD VH CDR2 последовательность, содержащую ХН2.1-XH2.2Н2.3-XH2.4-XH2.5-XH2.6-XH2.7-XH2.8-XH2.9-XH2.10 или XH2.1-XH2.2-XH2.3-XH2.4-XH2.5-XH2.6-XH2.7-XH2.8-XH2.9-XH2.10-XH2.11-XH2.12-XH2.13-XH2.14-XH2.15-XH2.16-XH2.17, и
f. P-CAD VH CDR3 последовательность, содержащую ХН3.1Н3.2Н3.3Н3.4-XH3.5-XH3.6-XH3.7-XH3.8-XH3.9,
где XL3.3 представляет собой W, XH1.8 представляет собой G, ХН2.5 представляет собой Y, XH3.1 представляет собой I, и XH3.7 представляет собой F.
59. Антитело по п. 58, где XL1.8 представляет собой G, XL2.2 представляет собой N, XL2.3 представляет собой N, XL3.2 представляет собой Т, XH2.6 представляет собой N, ХН2.16 представляет собой Q, ХН3.5 представляет собой N и ХН3.9 представляет собой I.
60. Антитело по п. 58 или 59, содержащее P-CAD VL CDR1, P-CAD VL CDR2, и P-CAD VL CDR3 вариабельного участка легкой цепи, содержащей последовательность SEQ ID NOS: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 или 23 и/или P-CAD VH CDR1, P-CAD VH CDR2, и P-CAD VH CDR3 вариабельного участка тяжелой цепи, содержащей последовательность SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24.
61. Антитело по какому-либо одному из пп. 58-60, содержащее:
a. P-CAD VL CDR1, содержащий последовательность SEQ ID NO: 35 или 36,
b. P-CAD VLCDR2, содержащий последовательность SEQ ID NO: 37 или 38,
c. P-CAD VL CDR3, содержащий последовательность SEQ ID NO: 39, 40, 41, 42, 43 или 44,
d. P-CAD VH CDR1, содержащий последовательность SEQ ID NO: 25 или 33,
e. P-CAD VH CDR2, содержащий последовательность SEQ ID NO: 26 или 34, и
f. P-CAD VH CDR3, содержащий последовательность SEQ ID NO: 27, 28, 29, 30, 31 или 32.
62. Антитело по какому-либо одному из пп. 58-61, содержащее:
a. P-CAD VL CDR1, содержащий последовательность SEQ ID NO: 35 или 36,
b. P-CAD VL CDR2, содержащий последовательность SEQ ID NO: 37 или 38,
c. P-CAD VL CDR3, содержащий последовательность SEQ ID NO: 39, 40, 41, 42, 43 или 44,
d. P-CAD VH CDR1, содержащий последовательность SEQ ID NO: 25,
e. P-CAD VH CDR2, содержащий последовательность SEQ ID NO: 26, и
f. P-CAD VH CDR3, содержащий последовательность SEQ ID NO: 27, 28, 29, 30, 31 или 32.
63. Антитело по какому-либо одному из пп. 58-62, содержащее:
a. P-CAD VL CDR1, содержащий последовательность SEQ ID NO: 35,
b. P-CAD VL CDR2, содержащий последовательность SEQ ID NO: 37,
c. P-CAD VL CDR3, содержащий последовательность SEQ ID NO. 42,
d. P-CAD VH CDR1, содержащий последовательность SEQ ID NO: 25,
e. P-CAD VH CDR2, содержащий последовательность SEQ ID NO: 26, и
f. P-CAD VH CDR3, содержащий последовательность SEQ ID NO: 29.
64. Антитело по какому-либо одному из пп. 58-63, содержащее вариабельный участок легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 и 23, и/или вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 или 24.
65. Антитело по п. 64, содержащее вариабельный участок легкой цепи, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, и/или вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO: 6.
66. Антитело по п. 64, содержащий вариабельный участок легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO: 7, и/или вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO: 8.
67. Антитело по п. 64, содержащий вариабельный участок легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO: 9, и/или вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO: 10.
68. Антитело по п. 64, содержащий вариабельный участок легкой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO: 15, и/или вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий последовательность SEQ ID NO: 16.
69. Антитело, которые связывается с Р-кадгерином и конкурирует за связывание с Р-кадгерином с антителом по какому-либо одному из пп. 58-68.
70. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество антитела по какому-либо одному из пп. 58-69 и фармацевтически приемлемый носитель.
71. Способ лечения Р-кадгерин-положительного рака у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение антитела в соответствии с каким-либо одним из пп. 58-69 или фармацевтической композиции по п. 70.
72. Антитело по какому-либо одному из пп. 58-69 для применения в терапии.
73. Применение антитела по какому-либо одному из пп. 58-69 в производстве лекарственного средства для применения в терапии.
74. Нуклеиновая кислота, которая кодирует антитело в соответствии с каким-либо одним из пп. 58-69.
75. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по п. 74.
76. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п. 75.
Наверх