Нацеленные конъюгаты и частицы и их составы - заявка 2016151859 на патент на изобретение в РФ

1. Частица, содержащая конъюгат, причем конъюгат содержит активное средство, соединенное с молекулой, нацеливающей на рецептор соматостатина (SSTR), посредством линкера.
2. Частица по п.1, где конъюгат содержит формулу, выбранную из группы X-Y-Z, X-Y-Z-Y-X, X-(Y-Z)n, (X-Y)n-Z, X-Y-Zn, Xn-Y-Z и (X-Y-Z-Y)n-Z;
где X представляет молекулу SSTR,
Y является линкером,
Z является активным средством, а
n равно целому числу от 2 до 1000.
3. Частица по п.2, где конъюгат содержит формулу X-Y-Z;
где X представляет молекулу SSTR,
Y является линкером, и
Z является активным средством.
4. Частицы по п.1, где конъюгат содержит Формулу Ia:
Ia
где Х представляет собой нацеливающую молекулу; Z представляет собой активное средство; Х' либо отсутствует, либо независимо выбран из амида, карбонила, мочевины, амино, сложного эфира, арила, арилкарбонила, арилокси, ариламино, одного или нескольких природных или неприродных аминокислот, тио или сукцинимидо; R1 и R2 либо отсутствуют, либо включают алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, полиэтиленгликоль (2-30 единиц); Y' отсутствует, замещенный или незамещенный 1,2-диаминоэтан, полиэтиленгликоль (2-30 единиц) или амид; Z' либо отсутствует, либо независимо выбран из амида, карбонила, мочевины, амино, сложного эфира, арила, арилкарбонила, арилокси, ариламино, тио или сукцинимидо.
5. Частица по п.1, где конъюгат содержит Формулу Ib:
Ib
где Х представляет собой нацеливающую молекулу, Z является активным средством, n=0-20, и А представляет собой спейсерную единицу, либо отсутствует, либо независимо выбран из следующих заместителей:
, , , , , ,,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или , где z=0-40, R представляет собой Н или необязательно замещенную алкильную группу, и R' представляет собой любую боковую цепь природных или неприродных аминокислот.
6. Частицы по п.1, где конъюгат содержит Формулу Iс:
где Х представляет собой нацеливающую молекулу, Z представляет собой активное средство, С представляет собой разветвленную единицу, содержащую от трех до шести функциональных групп, выбранных из аминов, карбоновых кислот, тиолов или сукцинимидов, в том числе аминокислот, таких как лизин, 2,3-диаминопропановой кислоты, 2,4-диаминомасляной кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты и цистеина, m=0-40, n=0-40, x=1-5, y=1-5, и A представляет собой спейсерную единицу, либо отсутствует, либо независимо выбран из следующих заместителей:
, , , , , ,,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или , где z=0-40, R представляет собой Н или необязательно замещенную алкильную группу, и R' представляет собой любую боковую цепь природных или неприродных аминокислот.
7. Частица по любому из пп.1-6, где нацеливающая молекула SSTR выбрана из группы, состоящей из пептидов, полипептидов, антитело-миметиков, нуклеиновых кислот, гликопротеинов, низкомолекулярных молекул, углеводов и липидов.
8. Частица по п.7, где нацеливающая молекула SSTR представляет собой соматостатин, октреотид, октреотат, пасиреотид, вапреотид, сеглитид, ланреотид или их производные.
9. Конъюгат по любому из пп.1-8, где линкер представляет собой нерасщепляемый линкер.
10. Конъюгат по любому из пп.1-8, где линкер представляет собой расщепляемый линкер.
11. Конъюгат по п.10, где линкер содержит эфирную связь, дисульфид, амид, ацилгидразон, простой эфир, карбамат, карбонат или мочевину.
12. Частица по любому из пп.1-11, где активное средство выбрано из группы, состоящей из терапевтических, профилактических средств, нутрицевтиков и диагностических средств.
13. Частица по п.12, где активное средство представляет собой белок, пептид, липид, углевод, сахар, нуклеиновую кислоту или их комбинацию.
14. Частица по п.12, где активное средство представляет собой металлорганическое соединение.
15. Частица по п.14, где активное средство представляет собой платина-содержащее средство.
16. Частица по п.12, где активное средство представляет собой доксорубицин.
17. Частица по п.12, где активное средство представляет собой кабазитаксел.
18. Частица по п.12, где активное средство представляет собой мертанзин (DM1).
19. Частица по п.1, где нацеливающая молекула SSTR нацеливает на злокачественные клетки, которые экспрессируют рецепторы соматостатина.
20. Частица по п.1, где нацеливающая молекула SSTR нацеливает на маркер, выбранный из группы, состоящей из SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 и SSTR5.
21. Частица по п.3, где частица содержит конъюгат, имеющий формулу
.
22. Частица по п.3, где частица содержит конъюгат, имеющий формулу
.
23. Частица по п.3, где частица содержит конъюгат, имеющий формулу
.
24. Частица по п.3, где частица содержит конъюгат, имеющий формулу
.
25. Частица по п.3, где частица содержит конъюгат, имеющий формулу
.
26. Частица по п.3, где частица содержит конъюгат, имеющий формулу
.
27. Частица по п.3, где частица содержит конъюгат, имеющий формулу
.
28. Частица по п.3, где частица содержит конъюгат, имеющий формулу
.
29. Частица по любому из пп.1-28, где конъюгат образует комплекс пар гидрофобных ионов (HIP) по крайней мере с одним противоположно заряженным противоионом.
30. Частица по п.29, где противоположно заряженный противоион предоставляет ионное поверхностно-активное вещество.
31. Частица по п.30, где ионное поверхностно-активное вещество обусловлено диоктил сульфосукцинатом натрия (АОТ), олеатом натрия, додецилсульфатом натрия (SDS), стеаратом натрия, сывороточным альбумином человека (HAS), сульфатом декстрана, дезоксихолатом натрия, холатом натрия, анионными липидами, аминокислотами, полиаминокислотами, пептидами, 1,2-диолеоил-3-триметиламмоний-пропаном (хлоридная соль) (DOTAP), бромидом цетримония (СТАВ), четвертичной аммонийной солью дидодецилдиметиламмония бромида (DMAB) или дидодецилдиметиламмония бромида (DDAB).
32. Частица по любому из пп.1-31, где частица содержит по меньшей мере одну полимерную матрицу.
33. Частица по п.32, где полимерная матриц содержит один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, а также их сополимеров.
34. Частица по п.33, где гидрофобные полимеры выбраны из группы, состоящей из полигидроксикислот, полигидроксиалканоатов, поликапролактонов, поли(ортоэфиры), полиангидридов, поли(фосфазены), поли(лактид-капролактоны), поликарбонатов, полиэфирамидов, сложных полиэфиров и их сополимеров.
35. Частица по п.33, где гидрофильные полимеры выбраны из группы, состоящей из полиалкиленгликолей, полалкиленоксидов, поли(оксиэтилированный полиол), поли(олефиновый спирт), поливинилпирролидон), поли(гидроксиалкилметакриламид), поли(гидроксиалкилметакрилат), поли(сахариды), поли(гидроксикислоты), поли(виниловый спирт), полиэтиленоксидов, полиэтиленгликолей, поли(пропиленгликоль), полиоксазолинов и их сополимеров.
36. Частица по п.32, где полимерная матрица, содержит один или несколько полимеров, выбранных из группы, состоящей из поли(молочная кислота), поли(гликолевая кислот), поли(молочная-со-гликолевая кислота) и их сополимеров.
37. Частица по любому из пп.1-36, где частица имеет диаметр в диапазоне от 10 нм до 5000 нм.
38. Частица по п.37, где частица имеют диаметр от примерно 30 нм до 70 нм, от 70 нм до 120 нм, от 120 нм до 200 нм, от 200 нм и до 5000 нм или от 500 нм до 1000 нм.
39. Частица по п.32, где полимерная матрица содержит два или более различных полимеров.
40. Частица по любому из пп.1-39, где конъюгат присутствует в количестве от 0,05% до 50% (масс./масс.) в расчете на массу частицы.
41. Фармацевтический состав, содержащий частицу по любому из пп.1-40 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
42. Способ получения частицы по п.1, включающий стадии
образования конъюгата, содержащего активное средство, соединенное с нацеливающей молекулой SSTR посредством линкера, и
образования частицы, содержащей полимерную матрицу, инкапсулирующую конъюгат.
43. Способ по п.42, где конъюгат образуется из предшественника линкера, выбранного из группы, состоящей из C230 карбоновых кислот и замещенных карбоновых кислот, C230 дикарбоновых кислот и замещенных дикарбоновых кислот и ангидридов кислот, сложных эфиров кислот и галогенангидридов этих соединений.
44. Способ по п.42, где способ дополнительно включает стадии повышения липофильности конъюгата с парой гидрофобных ионов.
45. Способ по п.43, где противоположно заряженные противоионы добавляют к конъюгату для образования пары гидрофобных ионнов.
46. Способ по п.42, где способ дополнительно включает добавление лиопротектанта к частице и вымораживание частицы.
47. Способ по п.46, где лиопротектант выбран из группы, состоящей из сахара или многоатомного спирта или его производного.
48. Конъюгат, содержащий активное средство, соединенное с молекулой, нацеливающей на рецептор соматостатина (SSTR), посредством линкера, где активное средство представляет собой мертанзин (DM1).
49. Конъюгат по п.48, где нацеливающая молекула SSTR представляет собой пептид.
50. Конъюгат по п.49, где нацеливающая молекула SSTR выбрана из группы, состоящей из соматостатина, октреотида, октреотата, пасиреотида, вапреотида, сеглитида, ланреотида или их производных.
51. Конъюгат по п.49, где нацеливающая молекула SSTR представляет собой цикло(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe).
52. Конъюгат по п.49, где нацеливающая молекула SSTR представляет собой Tyr3-октреотат (TATE) или его производное.
53. Конъюгат по п.49, где пептид содержит по меньшей мере один остаток D-Phe.
54. Конъюгат по п.49, где линкер связывается с N-концом пептида посредством ковалентной связи.
55. Конъюгат по п.54, где ковалентная связь представляет собой аминную связь.
56. Конъюгат по п.54, где ковалентна связь представляет собой амидную связь.
57. Конъюгат по п.54, где ковалентная связь представляет собой мочевинную связь.
58. Конъюгат по п.49, где линкер связывается с C-концом пептида посредством ковалентной связи.
59. Конъюгат по п.58, где ковалентна связь представляет собой амидную связь.
60. Фармацевтический состав, содержащий конъюгат по любому из предшествующих пп.48-59 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
61. Способ лечения индивида, при необходимости, включающий введение терапевтически эффективного количества состава по п.39 или 58.
62. Способ по п.61, где индивид страдает злокачественным новообразованием.
63. Способ по п.62, где злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из рака легкого, рака молочной железы, колоректального рака, рака яичников, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака мочевого пузыря, рака предстательной железы, рака шейки матки, рака почки, лейкоза, опухоли центральной нервной системы, миеломы и меланомы.
64. Способ ингибирования скорости роста опухоли, размера опухоли или объема опухоли, где способ включает приведение опухоли в контакт с эффективным количеством состава по п.41 или 60.
65. Способ доставки DM1 в опухоль у индивида, где способ включает введение состава по п.41 или 60 индивиду.
Наверх