Спироконденсированные производные 2,3-дигидроиндола, их применение в офтальмологии - заявка 2017102976 на патент на изобретение в РФ

1. Соединения общей формулы (I) или их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли,
,
где R1 означает H, С14алкил, бензил;
R2 означает –CH2NH(CO)СН3 (при условии, что R3 не означает Н, 5-метокси, 5-бром или 6,7-диметил), –CH2NH(CO)С24алкил, –CH2NH(CO)С36циклоалкил, - CH2NH(CO)С14алкокси, –CH2NH(CO)C1-C4-галоидалкил; –CH2NH(CO)(6-членный арил); – CH2NH(CO)(5-6-членный гетероарил), содержащий 1-2 атома кислорода, азота или серы;
R3 означает Н, галоген, С14алкокси, С14алкил, C1-C4-галоидалкил, -NHС(О)С14алкил,-NHC(O)OC1-C4алкил, –CH2NH(CO)C1-C4-галоидалкил, –NH(CO)(6-членный арил); –NH(CO)(5-6-членный гетероарил), содержащий 1-2 атома кислорода, азота или серы; -NHС(О)-С36циклоалкил, -NHС(О)СF3;
R4 означает =О, H2
n означают целое число от 1 по 2,
m означают целое число 1, 4.
2. Соединения общей формулы (I) по п.1, обладающие свойствами лигандов мелатониновых рецепторов.
3. Соединения общей формулы (I) по п.1, обладающие свойствами лигандов мелатониновых рецепторов МТ1, МТ2, МТ3 подтипов.
4. Применение соединения общей формулы (II) или его стереоизомеров и фармацевтически приемлемых солей,
(II),
где R1 означает H, С14алкил, бензил;
R2 означает –CH2NH(CO)С14алкил,- –CH2NH(CO)С36циклоалкил, – CH2NH(CO)С14алкокси,- –CH2NH(CO)СF3; –CH2NH(CO)(6-членный арил); – CH2NH(CO)(5-6-членный гетероарил), содержащий 1-2 атома азота, кислорода или серы; CN; СOR5, где R5 означает OH, OС14алкил, NH2, N(С14алкил)2
R3 означает Н, галоген, С14алкокси, С14алкил, С14галоалкил, -NHС(О)С14алкил,-NHC(O)OC1-C4алкил, –NH(CO)(6-членный арил); –NH(CO)(5-6-членный гетероарил), содержащий 1-2 атома азота, кислорода или серы; -NHС(О)-С36циклоалкил, - NHC(O)C1-C4-галоидалкил;
R4 означает =О или H2
n означают целое число от 1 по 2,
m означают целое число 1, 4.
в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики офтальмологических заболеваний.
5. Применение соединений формулы (II) по п.4, где офтальмологическим заболеванием является глаукома.
6. Фармацевтическая композиция для лечения офтальмологических заболеваний, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по п.1.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где офтальмологическим заболеванием является глаукома.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, представляющая собой глазные капли.
9. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1,включающий one-pot восстановление нитрильной группы в соединении формулы (I) и ацилирование образующегося амина согласно схеме:
,
где значения R1, R2, R3, m и n как указано по п. 2.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что селективное восстановление нитрильной группы проводят в атмосфере водорода на катализаторе Адамса при комнатной температуре и атмосферном давлении в среде карбоновой кислоты R6COOH присутствии в качестве ацилирующего агента ангидрида соответствующей карбоновой кислоты (R6C(O))2O или R6C(O)Hal согласно схеме:
,
где значения R1, R2, R3, m и n как указано в п. 1.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что восстановление проводят боргидридом щелочного металла в присутствии безводного хлорида никеля в спирте с последующим добавлением в качестве ацилирующего агента ангидрида (R6C(O))2O или R6C(O)Hal согласно схеме:
,
где значения R1, R2, R3, m и n как указано в п. 1, R2 означает -С14алкил, -С36циклоалкил, –С14алкокси, –СF3; –6-членный арил; –5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота или серы Me означает Li, Na, K, Al.
12. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, включающий одновременное восстановление нитрильной и амидной группы в соединении формулы (II) и ацилирование образующегося амина согласно схеме:
,
где значения R1, R3, m и n указаны выше, R2 означает -С14алкил, -С36циклоалкил, –С14алкокси, –СF3; –6-членный арил; –5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота или серы.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что восстановление проводят под действием боргидрида металла в присутствии йода в среде безводного растворителя, с добавлением ацилирующего агента (R2CO)2O или R2COHal согласно следующей схеме:
,
где значения R1, R3, m и n как указано в п. 1, R2 означает -С14алкил, -С36циклоалкил, –С14алкокси, –СF3; –6-членный арил; –5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота или серы Me означает Li, Na, K, Al.
Наверх