Производные 2,3-дигидро-1н индола, обладающие свойствами лигандов мелатониновых рецепторов, способ получения и применение - заявка 2017102977 на патент на изобретение в РФ

1. Производное 2,3-дигидро-1Н индола общей формулы (I)
(I)
R1 означает С14алкил, бензил (в том числе содержащий в качестве заместителей в ароматическом цикле одну или несколько таких групп как С14алкил, С14алкокси, галоген), С14алкоксикарбонил;
R2 означает H, метил (если R1 не означает метил или бензил и одновременно R4 не означает метил) С24алкил, аллил, бензил (в том числе содержащий в качестве заместителей в ароматическом цикле одну или несколько таких групп как С14алкил, С14алкокси, галоген)
R3 означает Н, галоген, нитро, С14алкил, С14алкокси, -NHС(О)С14алкил/арил/гетероарил, -NHС(О)-С36циклоалкил, -NHС(О)ОС14алкил/арил/гетероарил, -NHС(О)СF3,
R4 означает C1-С4алкил, С14галоалкил, арил, гетероарил, С36циклоалкил,
n означают целое число от 1 до 2.
2. Производные 2,3-дигидро-1Н-индола формулы (I) по п.1, обладающие свойствами лигандов мелатониновых рецепторов.
3. Производные 2,3-дигидро-1Н-индола формулы (I) по п. 1, обладающие свойствами лигандов мелатониновых рецепторов МТ1 и МТ2 подтипов.
4. Применение производных 2,3-дигидро-1Н-индола формулы (I)
(I)
R1 означает С14алкил, бензил (в том числе содержащий в качестве заместителей в ароматическом цикле одну или несколько таких групп как С14алкил, С14алкокси, галоген), С14алкоксикарбонил;
R2 означает С14алкил, аллил, бензил (в том числе содержащий в качестве заместителей в ароматическом цикле одну или несколько таких групп как С14алкил, С14алкокси, галоген)
R3 означает Н, галоген, нитро, С14алкил, С14алкокси, -NHС(О)С14алкил/арил/гетероарил, -NHС(О)-С36циклоалкил, -NHС(О)ОС14алкил/арил/гетероарил, -NHС(О)СF3,
R4 означает C1-С4алкил, арил, гетероарил, С36циклоалкил,
n означают целое число от 1 до 2,
для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики офтальмологического заболевания.
5. Применение по п.4, где офтальмологическим заболеванием является глаукома.
6. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения офтальмологического заболевания, содержащая эффективное количество производного 2,3-дигидро-1Н-индола формулы (I) по п.1, в том числе и в виде их фармакологически приемлемых солей.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, представляющая собой глазные капли.
8. Способ получения соединения формулы I по п. 1 восстановлением соединения формулы III
(III)
где R1, R2, R3, n имеют вышеуказанные значения, при условии что, если R1 означает метил, бензил, трет-бутилоксикарбонил, R2 означает метил, этил, R4 означает метил, то R3 не означает Н, 5-ОСН3, 5-Br и 6,7-ди-CH3,
боргидридом щелочного металла в присутствии иода в среде абсолютного тетрагидрофурана с добавлением ангидрида кислоты (R4CO)2O в качестве ацилирующего агента.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что в случае, когда R3 означает Н, галоген, С14алкил, С14алкокси, проводят одновременное восстановление оксо и нитрильной группы в соединении формулы II и ацилирование образующегося амина.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что при использовании соединения формулы (II) где R1 означает трет-бутоксикарбонильную группу, R2 означает метил, при одновременном восстановлении и ацилировании получают соединение формулы (I) в котором R1 означает СН3.
11. Способ по п.8, согласно которому используют соединения формулы (II), полученное алкилированием соединения формулы (IV) алкилгалогенидом или бензилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида щелочного металла, согласно следующей схеме,
(IV) (III)
где R1 означает водород, С14алкил, бензил (в том числе содержащий в качестве заместителей в ароматическом цикле одну или несколько таких групп как С14алкил, С14алкокси, галоген), С14 алкоксикарбонил,
R2, R3, n имеют вышеуказанные значения.
Наверх