Трициклические триазольные соединения - заявка 2017103508 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение общей формулы (I):
,
в которой
R1 - Н; С1-6 алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкил и гидроксильной группы; С3-9 циклоалкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; 5- или 6-членный гетероциклоалкил, имеющий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; 5- или 6-членный арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; 5- или 6-членный гетероарил, имеющий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; -(C(R4)2)m-C3-9 циклоалкил, циклоалкильная группа, необязательно замещенная по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; -(С(R4)2)m-гетероциклоалкил, гетероциклоалкильная группа, которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо, имеющее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, и необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; -(С(R4)2)m-арил, арильная группа, которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; или -(С(R4)2)m-гетероарил, гетероарильная группа, которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо, имеющее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, и необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы;
R2 - 5- или 6-членный арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; или замещенный 5- или 6-членный гетероарил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы;
R3 - Н; С1-6 алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; -(C(R4)2)m-C3-9 циклоалкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; -SO2R5 группа; -COR6 группа; -CO2R7 группа; или -(C(R4)2)m-CONR8R9;
R4 - H или C1-6 алкил;
R5, R6 и R7 - С1-6 алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы;
R8 и R9 независимо представляют собой Н, C1-6 алкил; или -(С(R4)2)m-арил, арильная группа, которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из 5- или 6-членного гетероциклоалкила, галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы;
Z - СН2 или С=O и
n - 0 или 1
m - 0, 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемые соль, изомер, пролекарство или сольват.
2. Соединение по п. 1, в котором R1 - Н; C1-6 алкил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; 5- или 6-членный гетероциклоалкил, имеющий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N или S, и необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; -(C(R4)2)m-C3-9 циклоалкил, циклоалкильная группа, необязательно замещенная по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы; или -(С(R4)2)m-арил, арильная группа, которая представляет собой 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-3-алкокси, C1-3-алкила, C1-3-галогеналкокси, C1-3-галогеналкила, тригалогеналкила и гидроксильной группы, где R4 и m - как они определены в п. 1.
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в котором R1 - Н, C1-6 алкил или группа, выбранная из:
,
где Ra представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил или тригалогеналкил.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором R2 - фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним атомом галогена.
5. Соединение по любому из пп. 1 или 4, где R3 - Н; C1-6 алкил; -(C(R4)2)m-C3-9 циклоалкил; -SO2R5 группа; -COR6 группа; или -CO2R7 группа; где R4 и m - как они определены в п. 1, a R5, R6 и R7 - C1-6 алкил.
6. Соединение по п. 1, в котором
R1 - Н, C1-6 алкил или группа, выбранная из:
,
где Ra представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил или тригалогеналкил;
R2 - фенил, необязательно замещенный по меньшей мере одним атомом галогена; и
R3 - Н; C1-6 алкил; -(C(R4)2)m-C3-9 циклоалкил; -SO2R5 группа; -COR6 группа; или -CO2R7 группа; где R4 и m - как они определены в п. 1, a R5, R6 и R7 - C1-6 алкил.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, имеющее общую формулу:
,
где R1, R2, R3, Z и n как они определены в п. 1.
8. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
- (rac)-(5а,8а-транс)-7-бензил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин, гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-цис)-7-бензил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-4-он,
- (rac)-(5а,8а-цис)-7-бензил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин,
- (rac)-1-((5а,8а-транс)-7-бензил-3-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5(5аН)-ил)этанон гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-цис)-7-бензил-3-фенил-5-пропил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-4-он,
- (rac)-(5а,8а-транс)-трет-бутил-3-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5(5аН)-карбоксилат,
- (rac)-(5а,8а-транс)-трет-бутил-7-(4-фторбензил)-3-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5(5аН)-карбоксилат,
- (rac)-(5а,8а-транс)-7-(4-фторбензил)-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-транс)-7-бензил-3-фенил-5-пропил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-транс)-3-фенил-5-пропил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-транс)-7-пентил-3-фенил-5-пропил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-цис)-7-бензил-5-метил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин,
- (rac)-(5а,8а-цис)-7-бензил-3-фенил-5-пропил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин,
- (rac)-(5а,8а-цис)-7-пентил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин,
- (5аS,8аR)-7-бензил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин,
- (rac)-(5а,8а-транс)-7-бензил-5-метил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (rac)-1-((5а,8а-транс)-7-бензил-3-фенил-6,7,8,8а-тетрагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-5(5аН)-ил)пропан-1-он гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-транс)-7-(циклопропилметил)-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-транс)-3-фенил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-транс)-7-бензил-5-(метилсульфонил)-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (5aS,8aS)-7-бензил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (5aR,8aR)-7-бензил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (5aS,8aS)-7-(4-фторбензил)-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (5aR,8aR)-7-(4-фторбензил)-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (5aR,8aR)-7-(4-хлорбензил)-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (5aR,8aR)-3-фенил-7-(4-(трифторметил)бензил)-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (5aR,8aR)-3-фенил-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-транс)-7-бензил-3-(2-фторфенил)-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (5aR,8aR)-7-бензил-3-(2-фторфенил)-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин гидрохлорид,
- (rac)-(6а,9а-цис)-8-бензил-3-фенил-4,5,6,6а,7,8,9,9а-октагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]диазепин гидрохлорид,
- (rac)-(6а,9а-цис)-8-бензил-3-фенил-6-пропил-4,5,6,6а,7,8,9,9а-октагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]диазепин гидрохлорид,
- (rac)-(6а,9а-цис)-8-бензил-6-(циклопропилметил)-3-фенил-4,5,6,6а,7,8,9,9а-октагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]диазепин гидрохлорид,
- (rac)-1-((6а,9а-цис)-8-бензил-3-фенил-4,5,7,8,9,9а-гексагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]диазепин-6(6аН)-ил)пропан-1-он гидрохлорид,
- (6aR,9aS)-8-бензил-3-фенил-4,5,6,6а,7,8,9,9а-октагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]диазепин гидрохлорид,
- (6aS,9aR)-8-бензил-3-фенил-4,5,6,6а,7,8,9,9а-октагидропирроло[3,4-b][1,2,3]триазоло[1,5-d][1,4]диазепин гидрохлорид,
- (rac)-(5а,8а-цис)-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-e][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-4-он гидрохлорид
- (rac)-(5а,8а-цис)-7-бензил-5-метил-3-фенил-5,5а,6,7,8,8а-гексагидро-4Н-пирроло[3,4-е][1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразин-4-он.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, предназначенное для его применения в качестве лекарственного средства.
10. Соединение по п. 9, предназначенное для его применения при лечении или профилактике заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, или в качестве анксиолитического средства или иммуносупрессанта.
11. Соединение по п. 10, где заболевание представляет собой боль, особенно нейропатическая боль, воспалительная боль или другие болевые состояния, характеризующиеся аллодинией и/или гипералгезией.
12. Соединение по п. 10, где заболевание или состояние представляет собой диарею, липопротеиновые нарушения, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, мигрень, артрит, гипертензию, аритмию, язву, глаукому, нарушения обучения, памяти, и внимания, когнитивные расстройства, нейродегенеративные заболевания, демиелинизирующие заболевания, зависимость от лекарственных средств и химических веществ, включающих кокаин, амфетамин, этанол и никотин; позднюю дискенезию, ишемический инсульт, эпилепсию, острое нарушение мозгового кровообращения, стресс, рак, психотические состояния, в частности, депрессию, тревожность или шизофрению; воспаление или аутоимунные заболевания.
13. Способ получения соединения общей формулы (I):
,
включающий циклоаддитивную реакцию в неполярном растворителе соединения общей формулы (II):
в которой R1, R2, R3, Z и n как они определены в п. 1.
14. Способ получения соединения общей формулы (I):
,
включающий реакцию в органическом растворителе соединения общей формулы (Ic):
с соединением общей формулы (IIIa) или (VIa):
,
в которой R1, R2, R3, Z и n как они определены в п. 1, а X - подходящая замещаемая группа, такая как галоген или сульфонат.
15. Способ получения соединения общей формулы (I):
,
включающий реакцию в органическом растворителе соединения общей формулы (Id):
с соединением общей формулы (IIIb), (IV), (V) или (VIb):
,
в которой R1, R2, R3, Z и n как они определены в п. 1, R' означает R5 и R6, как определено в п. 1, и X - подходящая замещаемая группа, такая как галоген или сульфонат.
16. Фармацевтическая композиция, которая содержит по меньшей мере одно соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемые соль, про лекарство, изомер или сольват и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, добавку, адьювант или наполнитель.
Наверх