Производное пиридона, имеющее тетрагидропиранилметильную группу - заявка 2017103753 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
W, X и Y каждый независимо друг от друга представляет собой атом азота, C-H, C-F или C-Cl,
Z представляет собой атом азота, C-H, C-F, C-Cl, C-C1-C6 алкил или C-C1-C6 алкоксигруппу,
R1 представляет собой группу, представленную следующей формулой (II-1) или (II-2):
где в формуле (II-1),
Q представляет собой атом азота, C-H или C-F,
T представляет собой атом азота или C-H,
U представляет собой атом азота или C-H, и
R6 представляет собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C3-C6 циклоалкильную группу, цианогруппу или трифторметоксильную группу, и
в формуле (II-2),
V представляет собой атом серы или атом кислорода, и
R7 представляет собой C1-C6 алкильную группу,
R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или цианогруппу,
R3 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R4 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкильную группу, и
R5 представляет собой атом водорода или группу, представленную следующей формулой (III-1), (III-2), (III-3) или (III-4):
где в формуле (III-1),
R8 и R12 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или атом дейтерия,
R9 представляет собой атом водорода, атом галогена или C1-C6 алкоксигруппу,
R10 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильной группой, или C1-C6 алкоксигруппу, необязательно замещенную гетероциклоалкильной группой, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, и
R11 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкоксигруппу или дейтерий-замещенную C1-C6 алкоксигруппу,
в формуле (III-2),
R13 представляет собой C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную гетероциклоалкильной группой, или гетероциклоалкильную группу,
в формуле (III-3),
R14 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R15 представляет собой атом водорода, C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкоксигруппу, и
R16 представляет собой атом водорода или атом галогена, и
в формуле (III-4),
R17 представляет собой C1-C6 алкоксигруппу, и
R18 представляет собой C1-C6 алкоксигруппу.
2. N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-5-(4-метилфенил)-4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)фенил]-5-(4-метилфенил)-4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. N-{4-[2-Амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиридин-3-ил]фенил}-5-(4-метилфенил)-4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)-3-фторфенил]-5-метил-4'-оксо-1'-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1',4'-дигидро-2,3'-бипиридин-5'-карбоксамид, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. N-[4-(2-Амино-5-{4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)-3-фторфенил]-5-метил-4'-оксо-1'-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1',4'-дигидро-2,3'-бипиридин-5'-карбоксамид, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. N-{4-[2-Амино-5-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]-3-фторфенил}-5-(4-метилфенил)-4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. N-(4-{2-Амино-5-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-3-ил}-3-фторфенил)-5-(4-метилфенил)-4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. N-[6-(2-Амино-5-{4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-метоксифенил}пиридин-3-ил)пиридазин-3-ил]-5-(5-метилтиофен-2-ил)-4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. N-[6-(2-Амино-5-{3-метокси-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}пиридин-3-ил)пиридазин-3-ил]-5-(4-метилфенил)-4-оксо-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид, представленный следующей формулой:
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Гидробромид, нитрат, сульфат, фосфат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат или п-толуолсульфонат соединения по п.2.
12. Метансульфонат соединения по п.4.
13. Метансульфонат, фосфат, нафталин-1,5-дисульфонат или сульфат соединения по п.5.
14. Кристалл метансульфоната по п.11, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,74, 7,56, 8,96, 11,38, 12,36, 14,78, 15,60, 16,16, 18,70 и 24,10 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
15. Кристалл гидробромида по п.11, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,84, 7,72, 9,40, 11,62, 14,92, 15,48, 16,70, 18,88, 19,32 и 24,40 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
16. Кристалл нитрата по п.11, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,82, 7,66, 9,28, 9,52, 11,54, 15,26, 15,54, 16,62, 19,24 и 24,56 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
17. Кристалл сульфата по п.11, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,74, 7,56, 8,92, 9,58, 11,36, 12,38, 14,68, 15,64, 16,06 и 24,38 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
18. Кристалл фосфата по п.11, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,74, 7,56, 8,80, 9,56, 11,34, 14,56, 15,74, 23,68, 24,34 и 24,68 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
19. Кристалл этансульфоната по п.11, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=6,72, 7,90, 12,02, 13,40, 16,90, 17,88, 19,00, 19,80, 21,26 и 24,18 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
20. Кристалл бензолсульфоната по п.11, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=9,22, 10,60, 10,82, 11,10, 13,40, 15,78, 17,50, 18,66, 21,02 и 26,10 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
21. Кристалл п-толуолсульфоната по п.11, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=4,18, 5,12, 13,44, 14,98, 16,96, 17,44, 18,92, 19,72, 20,16 и 23,04 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
22. Кристалл фосфата по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=4,28, 8,42, 8,64, 10,54, 12,72, 13,48, 15,90, 17,00, 17,46 и 21,26 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
23. Кристалл сульфата по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,66, 6,42, 7,32, 9,76, 11,00, 12,88, 18,42, 19,62, 20,54 и 24,22 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
24. Кристалл сульфата по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,64, 6,40, 7,32, 9,76, 17,38, 18,42, 19,64, 20,56, 22,90 и 24,20 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
25. Кристалл сульфата по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,64, 6,40, 7,30, 9,76, 17,34, 18,38, 19,34, 20,56, 21,52 и 22,94 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
26. Кристалл сульфата по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,62, 6,38, 7,28, 9,74, 17,30, 18,36, 19,54, 20,52, 22,86 и 24,14 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
27. Кристалл сульфата по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,64, 6,40, 7,30, 9,76, 12,86, 18,40, 19,62, 20,54, 22,92 и 24,20 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
28. Кристалл сульфата по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=3,64, 6,36, 7,30, 18,36, 19,04, 19,42, 19,70, 20,12, 20,42 и 21,32 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
29. Кристалл сульфата по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=5,62, 7,18, 9,22, 10,36, 15,56, 16,40 и 20,86 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
30. Кристалл нафталин-1,5-дисульфоната по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=6,14, 6,98, 11,24, 14,84, 17,48, 19,54, 20,94, 22,38, 23,20 и 24,70 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
31. Кристалл нафталин-1,5-дисульфоната по п.13, где кристалл проявляет характеристические пики при углах дифракции 2θ=9,24, 9,58, 14,00, 14,46, 16,70, 17,02, 18,22, 20,24, 21,64 и 25,52 в порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при облучении с использованием Kα-излучения меди (длина волны λ=1,54 ангстрем).
32. Ингибитор Axl, содержащий соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль.
33. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
34. Лекарственное средство для лечения заболевания, вызванного гиперфункцией Axl киназы, заболевания, связанного с гиперфункцией Axl киназы, и/или заболевания, сопровождающегося гиперфункцией Axl киназы, содержащее соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
35. Лекарственное средство для лечения гиперпролиферативных заболеваний, содержащее соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
36. Лекарственное средство для лечения рака, содержащее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
37. Лекарственное средство для профилактики метастазирования рака, содержащее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
38. Лекарственное средство для преодоления лекарственной устойчивости рака, содержащее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
39. Лекарственное средство для ингибирования приобретения лекарственной устойчивости рака, содержащее соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
40. Лекарственное средство по любому из пп.36-39, где рак выбран из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легкого, рака желудка, рака яичника, рака эндометрия, рака почки, гепатоцеллюлярного рака, рака щитовидной железы, рака матки, рака пищевода, плоскоклеточного рака, лейкоза, остеосаркомы, меланомы, глиобластомы, нейробластомы и рака поджелудочной железы.
41. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Способ лечения заболевания, вызванного гиперфункцией Axl киназы, заболевания, связанного с гиперфункцией Axl киназы, и/или заболевания, сопровождающегося гиперфункцией Axl киназы, включающий применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
43. Способ лечения гиперпролиферативных заболеваний, включающий применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли.
44. Способ лечения рака, включающий использование соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
45. Способ профилактики метастазирования рака, включающий применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
46. Способ преодоления лекарственной устойчивости рака, включающий применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
47. Способ ингибирования приобретения лекарственной устойчивости рака, включающий применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
48. Способ по любому из пп.44-47, где рак выбран из рака молочной железы, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака легкого, рака желудка, рака яичника, рака эндометрия, рака почки, гепатоцеллюлярного рака, рака щитовидной железы, рака матки, рака пищевода, плоскоклеточного рака, лейкоза, остеосаркомы, меланомы, глиобластомы, нейробластомы и рака поджелудочной железы.
49. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства.
50. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака.
51. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики метастазирования рака.
52. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для преодоления лекарственной устойчивости рака.
53. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования приобретения лекарственной устойчивости рака.
Наверх