Аминопиридазиноновые соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы - заявка 2017103757 на патент на изобретение в РФ

1. Соединение формулы (I), включая все изомеры, такие как таутомеры, ротамеры, геометрические изомеры, диастереомеры, рацематы, и энантиомеры, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство соединения,
в котором A выбирают из группы, состоящей из CR1 и N; и в котором R1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, и незамещенного или замещенного алкила;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, незамещенного или замещенного алкила, и незамещенного или замещенного алкоксила;
B выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного арила, и незамещенного или замещенного гетероарила;
L представляет собой незамещенный или замещенный алкил, или L отсутствует; и
Y выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного арила, и незамещенного или замещенного гетероарила.
2. Соединение по п. 1, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором A выбирают из группы, состоящей из CH, CF, CCl и N.
3. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором, по меньшей мере, один из Ra, Rb, Rc и Rd выбирают из группы, состоящей из водорода, F, Cl и метоксила.
4. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором Ra, Rb, Rc и Rd означают водород.
5. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором B представляет собой незамещенный или замещенный C1-C6 алкил.
6. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором B представляет собой незамещенный или замещенный арил.
7. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором B представляет собой незамещенный или замещенный фенил.
8. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором B представляет собой фенил, замещенный, по меньшей мере, одним фрагментом, который выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, гидроксила, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкоксила, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, и
-S(O)2R6;
где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; и где R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного арила, и незамещенного или замещенного гетероарила.
9. Соединение по п. 8, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство в котором B означает фенил, замещенный, по меньшей мере, одним фрагментом, который выбирают из группы, состоящей из F, Cl и метоксила.
10. Соединение по п. 8, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором B является фенилом, замещенным двумя атомами F.
11. Соединение по п. 8, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором B является фенилом, замещенным двумя атомами Cl.
12. Соединение по п. 8, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором B является фенилом, замещенным одним атомом Cl и одним F.
13. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором L отсутствует.
14. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором L представляет собой метилен.
15. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором Y выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного пиперидинила, незамещенного или замещенного фенила, незамещенного или замещенного бицикло[3.2.1]октанила, незамещенного или замещенного азетидинила, и незамещенного или замещенного пирролидинила.
16. Соединение по п. 15, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором группа Y замещена, по меньшей мере, одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из галогена, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -S(O)2R13, и -NHS(O)2R14; и в котором R11, R12, R13, и R14 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного алкенила, незамещенного или замещенного циклоалкенила, и незамещенного или замещенного алкинила.
17. Соединение по п. 15, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором группа Y замещена, по меньшей мере, одним фрагментом, выбранным из группы, состоящей из F, CN,-C(O)CH=CH2,
-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3;
-C(O)CH=CHCH2NH(CH3), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, ,
-C(O)CH2CH2Cl, , , -C(O)CH2CN, , , , , , , , , , , , , , , и .
18. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, которое имеет содержание R-формы, больше чем
S-формы.
19. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, которое имеет содержание S-формы, больше чем
R-формы.
20. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, где соединение имеет формулу (II):
в которой X1, X2, X3, X4, и X5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, гидроксила, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкоксила, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, и
-S(O)2R6;
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; и в котором R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного арила и незамещенного или замещенного гетероарила;
Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, незамещенного или замещенного алкила, и незамещенного или замещенного алкоксила;
W выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, незамещенного или замещенного алкила, и незамещенного или замещенного алкоксила; в котором два заместителя W могут комбинироваться с атомом или атомами, к которым они присоединены, с образованием незамещенного или замещенного C3-12 циклоалкила, незамещенного или замещенного 3- - 12-членного гетероцикла, незамещенного или замещенного C6-12 арила, или незамещенного или замещенного 5- - 12-членного гетероарила;
m = 0, 1, 2, или 3;
p = 1, 2, или 3;
q = 0, 1, или 2;
s = 0, 1, 2, или 3; и
Z выбирают из группы, состоящей из -NHC(O)R12 и -NHS(O)2R14; и в котором R12 и R14 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного алкенила, незамещенного или замещенного циклоалкенила, и незамещенного или замещенного алкинила.
21. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором соединение имеет формулу (III):
в которой X1, X2, X3, X4, и X5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, гидроксила, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкоксила, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, и
-S(O)2R6;
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; и в котором R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного арила, и незамещенного или замещенного гетероарила;
Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, незамещенного или замещенного алкила, и незамещенного или замещенного алкоксила;
W выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, незамещенного или замещенного алкила, и незамещенного или замещенного алкоксила; в котором два заместителя W могут комбинироваться с атомом или атомами, к которым они присоединены, с образованием незамещенного или замещенного C3-12 циклоалкила, незамещенного или замещенного 3- - 12-членного гетероцикла, незамещенного или замещенного C6-12 арила, или незамещенного или замещенного 5- - 12-членного гетероарила;
m = 0, 1, 2, или 3;
p = 1, 2, или 3;
q = 0, 1, или 2;
s = 0, 1, 2, или 3; и
Z выбирают из группы, состоящей из CN, -C(O)R11, и -S(O)2R13; и в котором R11, и R13 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного алкенила, незамещенного или замещенного циклоалкенила, и незамещенного или замещенного алкинила.
22. Соединение по п. 21, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором Z выбирают из группы, состоящей из CN,-C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3;
-C(O)CH=CHCH2NH(CH3), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3, ,
-C(O)CH2CH2Cl, , , -C(O)CH2CN, , , , , , , , , , , , , , и .
23. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, где соединение имеет формулу (IV):
в которой X1, X2, X3, X4, и X5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, гидроксила, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкоксила, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, и
-S(O)2R6;
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; и в котором R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного арила, и незамещенного или замещенного гетероарила;
W выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, незамещенного или замещенного алкила, и незамещенного или замещенного алкоксила;
m = 0, 1, 2, или 3; и
Z выбирают из группы, состоящей из -NHC(O)R12, и -NHS(O)2R14; и в котором R12, и R14 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного алкенила, незамещенного или замещенного циклоалкенила, и незамещенного или замещенного алкинила.
24. Соединение по п. 1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, где соединение имеет формулу (V):
в котором X1, X2, X3, X4, и X5 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, нитро, гидроксила, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного алкоксила, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, и
-S(O)2R6;
R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; и в котором R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, и R10 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного арила, и незамещенного или замещенного гетероарила;
Ra выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, незамещенного или замещенного алкила, и незамещенного или замещенного алкоксила;
W выбирают из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, незамещенного или замещенного алкила, и незамещенного или замещенного алкоксила;
m = 0, 1, 2, или 3;
p = 1 или 2;
Z1 выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, и незамещенного или замещенного алкила; и
Z2 и Z3 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного гетероциклоалкила, -CH2OR15, -CH2NR16R17;
в котором R15 и R16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, и незамещенного или замещенного гетероциклоалкила; R17 выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, незамещенного или замещенного циклоалкила, незамещенного или замещенного арила, и незамещенного или замещенного гетероарила, -C(O)R18, -C(O)OR19, и -S(O)2R20; где R18, R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного или замещенного алкила, и незамещенного или замещенного циклоалкила;
в котором R16 и R17 объединяются с атомом N, к которому они присоединены, с образованием незамещенного или замещенного 3- - 12-членного гетероцикла, или незамещенного или замещенного 5- - 12-членного гетероарила; и
в котором Z1 и Z2 могут объединяются вместе с образованием связи или объединяться с атомами, к которым они присоединены, с образованием незамещенного или замещенного C5-12 циклоалкенила, незамещенного или замещенного 5- - 12-членного гетероцикла, незамещенного или замещенного C6-12 арила, или незамещенного или замещенного 5- - 12-членного гетероарила.
25. Соединение по п. 24, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором A означает N.
26. Соединение по п. 24, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором A выбирают из группы, состоящей из CH, CF и CCl.
27. Соединение по п. 24, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором Z1, Z2 и Z3 представляют собой Н.
28. Соединение по п. 24, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором Z1 и Z3 представляют собой H, Z2 означает
-CH2NR16R17.
29. Соединение по п. 24, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором Z1 и Z2 объединяются вместе с образованием связи.
30. Соединение по п. 24, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором 3 или меньше, чем три из X1, X2, X3, X4, и X5 представляют собой галоген.
31. Соединение по п. 24, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором X1 означает F.
32. Соединение по п. 24, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором X2, X3, и X4 означают водород.
33. Соединение по п. 24, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором X5 выбирают из группы, состоящей из H, F и Cl.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п. 1 или 2, и фармацевтически приемлемый носитель.
35. Способ модулирования активности протеиновой тирозинкиназы, включающий контактирование клетки с эффективным количеством соединением по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли.
36. Способ лечения состояния или заболевания, передаваемого белковой тирозинкиназой, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли.
37. Способ по п. 36, в котором состояние или заболевание представляет собой рак или аутоиммунные заболевания.
38. Способ по п. 37, в котором рак представляет собой злокачественные развития
В-клеток, которые выбраны из группы, состоящей из хронической лимфоцитарной лейкемии (CLL), мантийноклеточной лимфомы (MCL), диффузной лимфомы больших
B-клеток (DLBCL), множественной миеломы (MM), макрофолликулярной лимфомы (FL), лимфомы пограничной зоны, и макроглобулинемии Вальденстрёма (WM).
39. Соединение, таутомер, его фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, метаболит или пролекарство, в котором соединение выбирают из группы, состоящей из:
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ; ; ;
; ; ;
; ; ;
; ; ; ; ; ;
; ;
; ;
; ;; ; ;; ; ;; ; ; ; ; ; ; ; ; ;; ;
; ; ; ;; ; ; ; ; ; ;;; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ;
; ; ; ;; и .
Наверх