Патенты автора ГОЛДМАНН Зигфрид (CN)

ПРОЦЕССЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДИГИДРОПИРИМИДИНА И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ // 2697707

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2). Изобретение также относится к новому промежуточному продукту формулы (V-2) для получения соединения формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2). Соединения формулы (I-2) и формулы (Ia-2) могут быть использованы для лечения или облегчения вирусной инфекции, в частности инфекции HBV, или заболеваний, вызванных инфекцией HBV. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2) где каждый R1 представляет собой F; R2 представляет собой Cl или Br; R3 представляет собой С1-4 алкил; Z представляет собой -S-;Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t, -(CH2)q- или -N(R5)-; каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2; R5 представляет собой Н или С1-4 алкил; каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, амин, С1-4 алкиламин, С1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)О-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a); каждый R7a и R7 независимо представляет собой H, гало, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН или -(CH2)m-C(=O)O-R8; каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, С1-4 алкил, амино-С1-4-алкил, С1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, С6-10 арил, С1-9 гетероарил, С3-6 циклоалкил, С2-9 гетероциклил, С6-10 арил-С1-6-алкил, С1-9 гетероарил-С1-6-алкил, С3-6 циклоалкил-С1-4-алкил, С2-9 гетероциклил-С1-6-алкил, С2-9 гетероциклил-S(=O)q-, С1-9 гетероарил-S(=O)q-, С3-6 циклоалкил-S(=O)q-, С6-10 арил-S(=O)q-, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н или -(СН2)m-OC(=O)-(CH2)m-H; n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; состоит из следующих шагов: шаг (А): реагирование соединения амидина с формулой (II-1) , или его соли, и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IV) для получения соединения формулы (V-2) где R1 независимо представляет собой F; R2 представляет собой Cl или Br; R3b представляет собой изопропокси; R3a представляет собой Н; Z представляет собой -S-; при этом реакцию на стадии (А) осуществляют при температуре от 25 до 154°С, при этом стадия (А) дополнительно включает охлаждение получаемого на стадии (А) соединения формулы (V-2) с целью получения твердого соединения формулы (V-2) до температуры охлаждения в интервале от -40 до 40°С, шаг (В) включает галогенирование соединения с формулой (V-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения формулы (VI) или его соли, для получения соединения формулы (VII-2) шаг (С) заключается в получении соединения формулы (I-2) или формулы (Ia-2) из соединения с формулой (VII-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания. Либо соединения формулы (I-2) или его таутомер формулы (Ia-2) получают способом, включающим шаг (1), заключающийся во взаимодействии соединения , и и для получения соединения где R3b представляет собой изопропокси; и R3a представляет собой Н, R1 представляет собой F; R2 представляет собой Cl или Br; Z представляет собой -S-; при этом реакцию на шаге (1) осуществляют в условиях, как указано выше для шага А, затем осуществляют шаг (2): образование соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (V-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания и шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли, для получения соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2). Значения радикалов R1, R2, R3, R6, Y, Z указаны выше. Заявляемый процесс прост по механизму действия, позволяет снизить общее время процесса, обеспечивает высокий выход целевого продукта (до 78%) и удобное выделение готового продукта, что пригодно для промышленного производства. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 22 табл., 12 пр.

ПРОЦЕССЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИМИДИНА И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ // 2688193

Изобретение относится к вариантам нового способа получения дигидропиримидинового производного формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2) и к новому промежуточному продукту для их получения формулы (Vа-2). Соединения формулы (I-2) и формулы (Ia-2) могут быть использованы для лечения или облегчения вирусной инфекции, в частности инфекции HBV, или заболеваний, вызванных инфекцией HBV. Процесс приготовления соединения дигидропиримидина формулы (I-2) или его таутомера формулы (Ia-2) где каждый R1 представляет собой F или Cl; и R2 представляет собой Cl или Br; R3 представляет собой C1-4 алкил; Z представляет собой -S-; Y представляет собой -О-, -S-, -S(=O)t-, -(CH2)q- или -N(R5)-; каждый t и q независимо имеет значение 0, 1 или 2; R5 представляет собой Н или C1-4 алкил; каждый R6 независимо представляет собой Н, гало, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, амин, C1-4 алкиламин, C1-4 алкокси, нитро, триазолил, тетразол, -(CR7R7a)m-OH, -S(=O)qOR8a, -(CR7R7a)m-S(=O)qN(R8a)2, -(CR7R7a)t-N(R8a)2, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)OR8, -(CR7R7a)m-OC(=O)-R8 или -(CR7R7a)m-C(=O)-N(R8R8a); каждый R7a и R7 независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, -(СН2)m-ОН или -(CH2)m-C(=O)OR8; каждый R8 и R8a независимо представляет собой Н, C1-4 алкил, амин-C1-4-алкил, C1-4 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, C6-10 арил, C1-9 гетероарил, C3-6 циклоалкил, C2-9 гетероциклил, C6-10 арил-C1-6-алкил, C1-9 гетероарил-C1-6-алкил, C3-6 циклоалкил-C1-4-алкил, C2-9 гетероциклил-C1-6-алкил, C2-9 гетероциклил-S(=O)q-, C1-9 гетероарил-S(=O)q-, C3-6 циклоалкил-S(=O)q-, C6-10 арил-S(=O)q-, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-C(=O)O-(CH2)m-H или -(CH2)m-OC(=O)-(CH2)m-H; n принимает значения 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждый m независимо принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4; заключается в том, что проводят шаг (А): взаимодействие соединения амидина с формулой (II-1) или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IVa) для получения соединения с формулой (Va-2) где R3b представляет собой этокси; и R3a представляет собой Н; R1, R2 и Z имеют вышеуказанные значения; при этом реакцию на шаге (А) осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, и шаг (А) дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге (А) соединения формулы (Va-2) с целью получения твердого соединения формулы (Va-2) при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С. Затем проводят шаг (В): галогенирование соединения с формулой (Va-2) для образования галида и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (VIIa-2) и шаг (С): образование соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2) из соединения с формулой (VIIa-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания. Либо соединения формулы (I-2) или его таутомер формулы (Ia-2) получают способом, включающим шаг 1): реагирование соединения амидина (II-1) или его соли и альдегидного соединения с формулой (III-2) и соединения с формулой (IVa) для получения соединения с формулой (Va-2) где R3b представляет собой этокси; иR3a представляет собой Н; при этом реакцию на шаге (1) осуществляют при температуре от 25°С до 154°С, при этом шаг (1) дополнительно включает охлаждение получаемого на шаге (1) соединения формулы (Va-2) с целью получения твердого соединения формулы (Va-2) при температуре охлаждения в интервале от -40°С до 40°С. Затем проводят шаг (2): для образования соединения с формулой (Х-2) из соединения с формулой (Va-2) посредством переэтерификации, где стадия переэтерификации осуществляется в присутствии основания, ,и шаг (3): галогенирование соединения с формулой (Х-2) для образования галида; и затем реагирование галида и соединения с формулой (VI) или его соли для получения соединения с формулой (I-2) или с формулой (Ia-2). Способ позволяет получить продукты с высоким выходом и повышенной оптической чистотой до 98%, а также обеспечивает простое выделение готового продукта, что позволяет его использовать для промышленного производства. 3 н. и 17 з. п. ф-лы, 32 табл., 17 пр.

СОЕДИНЕНИЯ ДИГИДРОПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТАХ // 2682672

Изобретение относится к соединениям дигидропиримидина формулы (I) или (Ia), а также к фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть использованы в лечении и профилактике заболеваний ВГВ. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл., 51 пр.

СОЕДИНЕНИЯ ДИГИДРОПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТАХ // 2678990

Изобретение относится к новым производным дигидропиримидина формулы (I) или (Ia), обладающим свойствами ингибитора вируса гепатита (ВГВ). Соединение может быть использовано для изготовления лекарственного средства, пригодного для профилактики, контроля, лечения или уменьшения заболевания, вызванного вирусом гепатита В, например цирроза или гепатоцеллюлярного рака. В формуле (I) или (Ia) R1 является фенилом; R3 является тиазолилом или 1-метил-1H-имидазолилом; А является -О-; R2 независимо является водородом, метилом или этилом, при этом каждый тиазолил и 1-метил-1H-имидазолил, описанный в R3, фенил, описанный в R1, и метил или этил, описанный в R2, необязательно и независимо замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из водорода, С1-4 алкила, фтора, хлора или брома; R является где Y является -(CR8R8a)k-S(=O)q- или -(CR7R6)n-; Q является -(CR8R8a)k-; каждый R7 независимо является водородом, С1-4 алкилом или F; каждый R6 независимо является F или С1-4 алкилом; каждый R8 и R8a независимо является водородом или С1-4 алкилом; каждый R9 независимо является -(CR10R10a)t-OH, -(CR10R10a)m-C(=O)O-R11, -(CR10R10a)k-C(=O)O-(CR10R10a)k-OC(=O)O-R11, -C(=O)O-R11a или -(CR10R10a)k-C(=O)N(R11)2; каждый R10 и Rl0a независимо является водородом, галогеном или С1-4 алкилом, или R10 и R10a вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-6 циклоалкил или -C(=O)-; каждый R11 независимо является водородом, C1-6 алкилом, C1-6 алкокси, C1-6 алкил-S(=O)q-, C1-9 гетероарилом, С3-6 циклоалкил-S(=O)q- или C6-10 арил-S(=O)q-; и R11a является C1-6 алкилом; каждый n равняется независимо 1, 2 или 3; каждый t и m равняется независимо 1, 2, 3 или 4; каждый q равняется независимо 1 или 2 и каждый k равняется независимо 0, 1, 2, 3 или 4. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 46 пр.

СОЕДИНЕНИЯ ДИГИДРОПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТАХ // 2655914

Изобретение относится к новым изомерным формам производного дигидропиримидина, соответствующего формуле (I) или (Ia), или его фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора вирусной активности гепатита В и могут быть использованы при лечении заболеваний, вызванных инфекцией гепатита В, которая является циррозом или гепатоцеллюлярным раком. В формуле (I) или (Ia) каждый А является -О-; каждый R является -X-Z; X является - (CR7R7a)m-; Z имеет Формулу (II) или (IIa) где каждый В является - (CR7R7a)m-; каждый W является N; каждый Y является - (CR7R7a)m- или -О-, где m имеет значение 0 или 1; каждый R1 является фенилом или фенилом, замещенным одним или несколькими заместителями, которые являются одинаковыми или различными, представляющими собой Н, F, Cl, Br, нитро или трифторметил, например 3,5-бис(трифторметил)фенил; каждый R2 является Н или С1-4алкилом; R3 имеет одну из следующих формул: или каждый R10 представляет собой независимо Н, F, Cl, метил, этил, циано, гидрокси, нитро, амино, метокси, этокси, трифторметил, трифторметокси, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a, -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2 или трифторметилсульфонил; каждый R11 представляет собой независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трифторметил или -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a; каждый р представляет собой независимо 0, 1, 2 или 3; каждый R4 является Н; каждый R7a и R7 представляет собой независимо Н, метил, этил, -(CH2)m-OH -(CH2)m-C(=O)O-R8 или пропил; каждый R8 и R8a представляет собой независимо Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, 2-метилпропил, 1-метилпропил, аминометил, 1-амино-2-метилпропил, 1-аминоэтил, 2-аминоэтил, 1-аминобутил, 1-аминопропил, 2-аминопропил, Boc-NH-метил, 1-Вос-NH-2-метилпропил, 1-Boc-NH-этил, 2-Вос-NH-этил, 1-Boc-NH-бутил, 1-Boc-NH-пропил, 2-Boc-NH-пропил, метокси, этокси, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-С(=O)O-(СН2)m-Н, -(СН2)m-ОС(=O)-(СН2)m-Н или терт-бутил; Boc является терт-бутилоксикарбонилом; каждый R9 является независимо -(CR7R7a)t-OH, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)O-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-OC(=O)-R8, -(CR7R7a)m-C(=O)O-(CR7R7a)m-C(=O)O-R8, -(CR7R7a)t-OC(=O)-R8, триазолилом, тетразолилом или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8)2, при условии, что R9 представляет собой -(CR7R7a)t-OH, R3 представлят собой фурил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил или триазинил; каждый n является независимо 1 или 2; каждый t является независимо 1, 2, 3 или 4; каждый m является независимо 0, 1, 2, 3 или 4; и произвольно каждый С1-4алкил, С1-4галоалкил, амино- C1-4-алкил, С1-4алкокси, фуранил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиенил, пиразолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиразинил, пиранил и триазинил, как описано выше, независимо замещается одним или несколькими заместителями, которые являются аналогичными или отличающимися, при этом заместитель является Н, F, Cl, Br, I, С1-4алкилом, С1-4алкокси, циано, гидрокси, нитро, алкиламино, амино, трифторметилом, трифторметокси, -(CR7R7a)m-C(=O)O-R8a или -(CR7R7a)m-C(=O)N(R8a)2. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 159 пр.

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИМИДИНА // 2646599

Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I), где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I. Кристаллическая форма В имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°. Кристаллическая форма С имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°; 13,25°±0,2°; 16,00°±0,2°; 17,27°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,92°±0,2°; 22,53°±0,2°; 23,47°±0,2°; 26,56°±0,2°; 26,87°±0,2°; 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°. Кристаллическая форма Н имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°; 10,29°±0,2°; 12,00°±0,2°; 19,07°±0,2°; 19,93°±0,2°; 20,78°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,48°±0,2°; 24,76°±0,2°; 25,59°±0,2°; 25,82°±0,2°; 26,01°±0,2° и 26,58°±0,2°. Кристаллическая форма является формой I, имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°; 17,59°±0,2°; 21,37°±0,2°; 21,72°±0,2°; 22,15°±0,2°; 22,50°±0,2°; 23,90°±0,2°; 24,59°±0,2°; 24,99°±0,2°; 26,32°±0,2°; 27,09°±0,2°; 29,68°±0,2° и 30,53°±0,2°. Технический результат – кристаллические формы мезилатной соли 6-[R,S]-этил-6-(2-бром-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата, обладающие превосходной растворимостью, стабильностью. 14 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 табл., 9 пр.