Кристаллические формы производных дигидропиримидина

Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы (I), где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I. Кристаллическая форма В имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°. Кристаллическая форма С имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°; 13,25°±0,2°; 16,00°±0,2°; 17,27°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,92°±0,2°; 22,53°±0,2°; 23,47°±0,2°; 26,56°±0,2°; 26,87°±0,2°; 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°. Кристаллическая форма Н имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°; 10,29°±0,2°; 12,00°±0,2°; 19,07°±0,2°; 19,93°±0,2°; 20,78°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,48°±0,2°; 24,76°±0,2°; 25,59°±0,2°; 25,82°±0,2°; 26,01°±0,2° и 26,58°±0,2°. Кристаллическая форма является формой I, имеет модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°; 17,59°±0,2°; 21,37°±0,2°; 21,72°±0,2°; 22,15°±0,2°; 22,50°±0,2°; 23,90°±0,2°; 24,59°±0,2°; 24,99°±0,2°; 26,32°±0,2°; 27,09°±0,2°; 29,68°±0,2° и 30,53°±0,2°. Технический результат – кристаллические формы мезилатной соли 6-[R,S]-этил-6-(2-бром-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата, обладающие превосходной растворимостью, стабильностью. 14 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 табл., 9 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка претендует на преимущества Заявки на патент в Китае №201210369019.4, поданной 27 сентября 2012 г., и №201310117076.8, поданной 4 апреля 2013 г., которые включены в данное описание посредством ссылок во всей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение касается кристаллических форм производных дигидропиримидина и фармацевтических композиций, включающих его кристаллические формы или таутомеры, раскрытые здесь, которые могут использоваться для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести вирусного заболевания у пациента, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0003] Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и «длительность хранения» содержимого лекарственного средства являются чрезвычайно важными факторами при изготовлении медикаментов. Идентификация формы препаратов, удобных в изготовлении, подготовке и применении пациентами, очень важна. Идеальные лекарственные субстанции и их комбинации могут эффективно храниться в течение периода анализа, и никаких очевидных изменений физических и химических свойств (например, химического состава, плотности, скорости адсорбции воды, растворимость и скорость растворения, и т.д.) активного компонента не наблюдается.

[0004] Известная лекарственная субстанция аморфной формы не может решить вышеупомянутые проблемы. Например, лекарственную субстанцию аморфной формы трудно использовать и подготавливать, так как она обладает сомнительной растворимостью, а ее химические и физические свойства обычно являются нестабильными.

[0005] Таким образом, если специалисты отдела технических исследований и разработок находят стабильную кристаллическую форму во время разработки лекарственного средства, многие вышеупомянутые проблемы могут быть устранены. При подготовке коммерчески доступной и фармацевтически приемлемой фармацевтической композиции, по мере возможности, важно обеспечить кристаллическую и устойчивую форму лекарственного препарата. Однако цели, описанные в настоящем документе, не всегда достигаются. Фактически, обычно невозможно спрогнозировать поведение кристаллизации и результаты комозиций только на основе молекулярной структуры, чтобы получить полезные результаты, необходимо провести большое количество экспериментальных исследований.

[0006] Патент WO 2008/154817 раскрывает серию соединений, использующихся для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести вирусных заболеваний у пациента, в частности, инфекции гепатита B, или заболевания, вызванного инфекцией гепатита B. Патент WO 2008/154817 раскрывает определенное соединение 4 [R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (формула (II)) и соединение формулы (II) одновременно имеет таутомер 6 [R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат (формула (IIа)). Соединение и таутомер имеют более высокую скорость преобразования при температуре окружающей среды, в виде структуры 4[R,S]-этил4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат при температуре окружающей среды. Формулы (II) и (IIа) приведены ниже:

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0007] Изучая рентгеновские изображения модели дифракции монокристалла по соединению формулы (II) и соли метансульнфоновой кислоты, настоящее изобретение раскрывает, что соль существует как структура 6[R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карброксилат мезилат (формула (I)). Формулы (I) и (Iа) приведены ниже:

[0008] 6[R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат мезилат (формула (I)) имеет превосходную растворимость, стабильность и лекарственную ориентированность по сравнению со свободным молекулярными (формула (II)) и другими стандартными формами его солей.

[0009] В одном аспекте, приведенном в настоящем документе, кристаллические формы соединения, представленного формулой (I), таутомер (формула (1a)) или их комбинация основываются на большом количестве экспериментов.

[0010] В другом аспекте кристаллическая форма соединения, представленного формулой (I), является формой A, формой B, формой C, формой G, формой Н, формой I или их комбинацией.

[0011] В одних воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0,2°, 13,13°±0,2°, 13,38°±0,2°, 19,73°±0,2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2° и 29,01°±0,2°.

[0012] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0,2°, 13,13°±0,2°, 13,38°±0,2°, 19,73°±0,2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 22,43°±0,2°, 24,38°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2°, 27,93°±0,2° и 29,01°±0,2°.

[0013] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°±0.2°, 9,73°±0.2°, 11,14°±0.2°, 13,13°±0.2°, 13,38°±0.2°, 19,73°±0.2°, 20,18°±0,2°, 20,90°±0,2°, 22,43°±0,2°, 23,20°±0,2°, 24,38°±0,2°, 24,90°±0,2°, 26,63°±0,2°, 27,93°±0,2°, 29,01°±0,2°, 29,84°±0,2°, 30,78°±0,2° и 31,68°±0,2°.

[0014] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой A, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 1.

[0015] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 162,3°C±3°C.

[0016] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой A, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 2.

[0017] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму A и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0018] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы A или фармацевтической композиции, включающей кристаллическую форму A для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0019] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,6°±0,2° и 28,79°±0,2°.

[0020] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17,66°±0.2°, 19.08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 20.81°±0,2°, 20,97°±0,2°, 22,45°±0.2°, 24.80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26.61°±0,2°, 28,79°±0,2°, 29,78°±0.2°, 30,13°±0,2°, 31,61°±0,2°, 31,92°±0,2° и 32,45°±0,2°.

[0021] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 14,62°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17.66°±0,2°, 19,08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20.26°±0,2°, 20,81°±0,2°, 20,97°±0.2°, 22.07°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25.01°±0,2°, 25,45°±0,2°, 26,19°±0.2°, 26.61°±0,2°, 27,85°±0,2°, 28,15°±0,2°, 28.79°±0,2°, 29,35°±0,2°, 29,78°±0.2°, 30.13°±0,2°, 30,51°±0,2°, 31,29°±0,2°, 31.61°±0,2°, 31,92°±0,2°, 32,45°±0.2° и 35,41°±0.2°.

[0022] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой B, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 3.

[0023] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой B, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 165,8°C±3°C.

[0024] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой B, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 4.

[0025] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму B и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0026] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы B или фармацевтического состава, включающего кристаллическую форму B для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0027] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 13,25°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°.

[0028] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 13,25°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2° и 32,22°±0,2°.

[0029] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 10,42°±0,2°, 10,69°±0,2°, 12,04°±0,2°, 13,25°±0,2°, 13,56°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 19,61°±0,2°, 19,86°±0,2°, 20,02°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,17°±0,2°, 22,29°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 24,35°±0,2°, 24,96°±0,2°, 25,10°±0,2°, 26,39°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,25°±0,2°, 27,64°±0,2°, 29,41°±0,2°, 29,90°±0,2°, 30,31°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2°, 32,22°±0,2°, 32,96°±0,2°, 33,71°±0,2°, 34,11°±0,2°, 34,88°±0,2°, 36,23°±0,2° и 36,46°±0,2°.

[0030] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой C, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 5.

[0031] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой C, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 172,6°C±3°C.

[0032] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой C, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 6.

[0033] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму C и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0034] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы C или фармацевтического состава, включающий кристаллическую форму C для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0035] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 16,47°±0,2°, 19,40°±0,2°, 20,61°±0,2°, 22,37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23,21°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,02°±0,2°, 28,11°±0,2° и 30,27°±0,2°.

[0036] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,99°±0,2°, 10.30°±0,2°, 16,47°±0,2°, 17.30°±0,2°, 19,40°±0,2°, 20,61°±0,2°, 21,26°±0,2°, 22.37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23.21°±0,2°, 23,58°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26.87°±0,2°, 27,02°±0,2°, 27.18°±0,2°, 28,11°±0,2°, 28,40°±0,2°, 29,98°±0,2°, 30.27°±0,2°, 31,14°±0,2°, 32,42°±0,2°, 33,11°±0,2° и 33.34°±0,2°.

[0037] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,07°±0,2°, 7,80°±0,2°, 9,99°±0,2°, 10,30°±0,2°, 11,14°±0,2°, 14,20°±0,2°, 15.36°±0.2°, 16.47°±0,2°, 17,30°±0,2°, 19,40°±0,2°, 19,73°±0,2°, 19,85°±0,2°, 20.40°±0.2°, 20.61°±0,2°, 21,26°±0,2°, 22,37°±0,2°, 22,82°±0,2°, 23,21°±0,2°, 23.58°±0.2°, 23.83°±0,2°, 24,58°±0,2°, 25,66°±0,2°, 25,94°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27.02°±0,2°, 27,18°±0,2°, 27,79°±0,2°, 28,11°±0,2°, 28,40°±0,2°, 29,98°±0,2°, 30,27°±0,2°, 30,66°±0,2°, 31,14°±0,2°, 32,11°±0,2°, 32,42°±0,2°, 32,76°±0,2°, 33,11°±0,2° и 33,34°±0.2°.

[0038] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой G, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 7.

[0039] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой G, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 134.3°C±3°C.

[0040] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой G, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 8.

[0041] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму G и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0042] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы G или фармацевтический состав, включающий кристаллическую форму G для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0043] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26,01°±0,2° и 26,58°±0.2°.

[0044] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18,32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19.93°±0,2°, 20,13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21.48°±0,2°, 22,60°±0,2°, 24.40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25.82°±0,2°, 26,01°±0,2°, 26.58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27,49°±0,2°, 27.78°±0,2°, 31,69°±0.2° и 31,98°±0.2°.

[0045] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10.29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 15,83°±0,2°, 16.49°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18.32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,24°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20.13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21.33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 21,88°±0,2°, 22,35°±0,2°, 22.60°±0,2°, 23,37°±0,2°, 23.77°±0,2°, 24,40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25.59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26.01°±0,2°, 26,58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27.49°±0,2°, 27,78°±0,2°, 29.28°±0,2°, 29,77°±0,2°, 30,17°±0,2°, 31,69°±0,2°, 31.98°±0,2°, 32,30°±0.2° и 33,28°±0.2°.

[0046] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 9.

[0047] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 132,1°C±3°C.

[0048] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 10.

[0049] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму Н и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0050] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы Н или фармацевтический состав, включающий кристаллическую форму Н для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0051] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°, 17,59°±0,2°, 21,37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 27,09°±0,2°, 29,68°±0,2° и 30,53°±0.2°.

[0052] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 21.37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23.90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 26,95°±0,2°, 27,09°±0,2°, 27.90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29,10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30,53°±0,2°, 32,18°±0,2° и 33,03°±0,2°.

[0053] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), содержащей пики, выраженные в градусах 2θ при 4,41°±0,2°, 9,26°±0,2°, 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 11,25°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 18,29°±0,2°, 20.17°±0,2°, 20,29°±0,2°, 21.37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22.50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23.90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 25,71°±0,2°, 26.32°±0,2°, 26,95°±0,2°, 27.09°±0,2°, 27,66°±0,2°, 27,90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29.10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30.53°±0,2°, 30,93°±0,2°, 32,18°±0,2°, 33,03°±0,2° и 33,56°±0,2°.

[0054] В некоторых воплощениях кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), по существу аналогичной, показанной на ФИГ. 11.

[0055] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), содержащей эндотермический пик приблизительно 82.0°C±3°C.

[0056] В некоторых воплощениях, кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), по существу аналогичной, показанной на ФИГ 12.

[0057] В определенном аспекте, приведенном в настоящем документе, фармацевтический состав, содержащий кристаллическую форму I и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0058] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, использование кристаллической формы I или фармацевтический состав, включающий кристаллическую форму I для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B и нарушения, вызванного инфекцией гепатита B у пациента.

[0059] Также в настоящем документе приведена фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму, раскрытую в настоящем документе, такую как форма A, форма B, форма C, форма G, форма Н, форма I, или таутомер или их комбинация; и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель, разжижитель, вспомогательное вещество, основу или их комбинацию.

[0060] Также в настоящем документе описывается использование кристаллической формы, раскрытой здесь, таутомера или их комбинации, или фармацевтической композиции для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или ослабления тяжести вирусного заболевания у пациента.

[0061] В определенных воплощениях, в настоящем документе раскрыто использование, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

[0062] В других воплощениях, в настоящем документе раскрыто использование, где заболевание, вызванное инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

[0063] В другом аспекте, приведенном в настоящем документе, способ профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести вирусных заболеваний у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного объема кристаллической формы или фармацевтического состава, раскрытого в настоящем документе.

[0064] В определенных воплощениях, способ, раскрытый в настоящем документе, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

[0065] В других воплощениях в настоящем документе раскрыты способы, где болезнь, вызванная инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

[0066] В другом аспекте, в настоящем документе описывается кристаллическая форма, раскрытая здесь, или таутомер или их комбинация, или фармацевтические составы для использования в профилактике, контроле, лечении или ослаблении тяжести вирусного заболевания.

[0067] В определенных воплощениях, кристаллическая форма, раскрытая в настоящем документе, или таутомер или их комбинация, или, фармацевтические составы, раскрытые в настоящем документе, где вирусное заболевание является инфекцией гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B.

[0068] В других воплощениях, кристаллическая форма, раскрытая в настоящем документе, или таутомер или их комбинация, или фармацевтические составы, раскрытые в настоящем документе, где болезнь, вызванная инфекцией гепатита B, является циррозом или гепатоцеллюлярным раком.

[0069] Также в настоящем документе описывается использование кристаллических форм, раскрытых в настоящем документе, их комбинация или фармацевтические составы для изготовления медикамента для профилактики, контроля, лечения или уменьшения степени тяжести инфекции гепатита B или заболеванием, вызванным инфекцией гепатита B, включая введение пациенту терапевтически эффективного объема медикамента.

[0070] Как известно, в области порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), модель относительной высоты пика XRPD зависит от многих факторов, связанных с подготовкой образца и геометрическими формами инструмента, в то время как положение пика относительно нечувствительно к деталям эксперимента. Поэтому в некоторых воплощениях, кристаллические соединения, раскрытые в настоящем документе, охарактеризованные моделью XRPD с некоторыми положениями пика, имеют характеристики, аналогичные характеристикам XRPD, представленным в приложенных чертежах настоящего изобретения. В соответствии с состоянием инструмента для эксперимента, допустимая погрешность в 2θ из характерных пиков составляет ±0,2°.

[0071] Точно так же, как известно в области дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), относительная пиковая высота термограммы DSC зависит от многих факторов, связанных с подготовкой образца и геометрическими формами инструмента, в то время как положение пика относительно нечувствительно к деталям эксперимента. Поэтому в некоторых воплощениях, кристаллические соединения, раскрытые в настоящем документе и охарактеризованные термограммой DSC с некоторыми положениями пика, имеют характеристики, аналогичные характеристикам DSC, представленным в приложенных чертежах настоящего изобретения. Допустимая погрешность пиков плавления составляет ±3°C.

[0072] Если при раскрытии числа со значением N, любое число со значением N±0.01, N±0.02, N±0.03, N±0.05, N±0.07, N±0.08, N±0.1, N±0.15 N±0.2, N±1, N±2, N±1.5, N±3, N±4, N±5, N±6, N±7, N±8, N±9, N±10, N±15, или N±20 подробно раскрывается, при этом «±» относится к плюсу или минусу. Если раскрывается числовой диапазон с нижним пределом, RL, и верхним пределом, RU, подробно раскрывается любое число, попадающее в этот диапазон.

[0073] Новая кристаллическая форма 6[R,S]-этил 6-(2-бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат мезилат, раскрытый в настоящем документе, является чистой, где кристаллическая форма является формой A, формой B, формой C, формой G, формой Н или формой I.

[0074] Применимо к настоящему документу, ось X модели порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) имеет величину 2θ в градусах.

[0075] Применимо к настоящему документу Применимо к настоящему документу, модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) или термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), «аналогичная термограмме, показанной» на рисунке, относится к модели порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) или термограмме дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), имеющей, по крайней мере, 50%, по крайне мере, 60%, по крайне мере, 70%, по крайне мере, 80%, по крайне мере, 90%, по крайней мере, 95% или, по крайней мере, 99% пиков, показанных на рисунке.

[0076] Применимо к настоящему документу, «чистая кристаллическая форма» относится к кристаллической форме, не имеющей одной или нескольких других кристаллических форм, т.е. кристаллическая форма имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 60%, по крайней мере, приблизительно 70%, по крайней мере, приблизительно 80%, по крайней мере, приблизительно 85%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 93%, по крайней мере, приблизительно 95%, по крайней мере, приблизительно 98%, по крайней мере, приблизительно 99%, по крайней мере, приблизительно 99,5%, по крайней мере, приблизительно 99,6%, по крайней мере, приблизительно 99,7%, по крайней мере, приблизительно 99,8% или, по крайней мере, приблизительно 99,9%; или кристаллическая форма имеет меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 3%, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,1% или меньше чем 0,01% одной или нескольких других кристаллических форм, на основе суммарного объема или веса кристаллической формы и одной или нескольких других кристаллических форм.

[0077] Применимо к настоящему документу, кристаллическая форма, не имеющая в своем составе одну или несколько других кристаллических форм, содержащая меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 4%, меньше чем 3%, меньше чем 2%, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,1% или меньше чем 0,01% одной или несколько других кристаллических форм, на основе суммарного объема или веса кристаллической формы и одной или несколько других кристаллических форм.

[0078] В данном контексте, термин «относительная интенсивность» относится к интенсивности пика по сравнению с интенсивностью самого сильного пика на модели порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), составляющей 100%.

[0079] Применимо к настоящему документу, термин «комбинация» относится к кристаллической форме, содержащей ее таутомер, т.е. кристаллическая форма имеет чистоту, по крайней мере, приблизительно 60%, по крайней мере, приблизительно 70%, по крайней мере, приблизительно 80%, по крайней мере, приблизительно 85%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 93%, по крайней мере, приблизительно 95%, по крайней мере, приблизительно 98%, по крайней мере, приблизительно 99%, по крайней мере, приблизительно 99,5%, по крайней мере, приблизительно 99,6%, по крайней мере, приблизительно 99,7%, по крайней мере, приблизительно 99,8% или, по крайней мере, приблизительно 99,9%; кристаллическая форма, содержащая одну или несколько других кристаллических форм, т.е., другие кристаллические формы имеют чистоту, по крайней мере, приблизительно 60%, по крайней мере, приблизительно 70%, по крайней мере, приблизительно 80%, по крайней мере, приблизительно 85%, по крайней мере, приблизительно 90%, по крайней мере, приблизительно 93%, по крайней мере, приблизительно 95%, по крайней мере, приблизительно 98%, по крайней мере, приблизительно 99%, по крайней мере, приблизительно 99,5%, по крайней мере, приблизительно 99,6%, по крайней мере, приблизительно 99,7%, по крайней мере, приблизительно 99,8% или по крайней мере, приблизительно 99,9%; или кристаллическая форма, содержащая другие кристаллические формы, т.е. другие кристаллические формы, имеют меньше чем 20%, меньше чем 10%, меньше чем 5%, меньше чем 3%, меньше чем 1%, меньше чем 0,5%, меньше чем 0,1% или меньше чем 0,01% кристаллической формы, на основе суммарного объема или веса кристаллической формы и одной или несколько других кристаллических форм.

[0080] В данном контексте, при ссылке на спектр и/или данные, представленные в графике, термин «пик» относится к характеристике, которую специалист в этой области признает как характеристику, не относящуюся к помехам.

[0081] Применимо к настоящему документу, все числа, раскрытые в настоящем документе, являются приблизительным значениями, независимо от использования слова «приблизительно» в связи с каждым из них. Значение каждого числа может отличаться на 1%, 2%, 5%, 7%, 8%, 10%, 15% или 20%. Поэтому каждый раз, когда раскрывается число, имеющее значение N, в частности, раскрывается любое число, имеющее значение N +/-1, %, N +/-2%, N +/-3%, N +/-5%, N +/-7%, N +/-8%, N +/-10%, N +/-15% или N +/-20%, где «+/-» относится к плюсу или минусу. Каждый раз, когда раскрывается числовой диапазон с нижним пределом, RL, и верхним пределом, RU, в частности, раскрывается любое число, попадающее в диапазон. В частности, раскрываются следующие числа в диапазоне: R=RL+K*(RU-RL), где K является переменной в пределах от 1% до 100% с 1% приращением, т.е. K составляет 1%, 2%, 3%, 4%, 5%…, 50%, 51%, 52%…, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100%. Кроме того, раскрывается любой числовой диапазон, определенный двумя числами R, как определено выше.

[0082] Если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения всех изомерных (например, энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных)) форм структуры; например, конфигурации R и S для каждого центра асимметрии, изомеры двойной связи (Z) и (Е), и конформационные изомеры (Z) и (Е) Поэтому, единственные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные или геометрические (или конформационные) смеси существующих соединений находятся в пределах описания, раскрытого в настоящем документе.

[0083] Если не указано иное, все таутомерные формы соединений, раскрытых в настоящем документе, находятся в рамках изобретения. Кроме того, если не указано иное, структуры, изображенные в настоящем документе, также предназначены для включения соединений, отличающихся только наличием одного или нескольких изотопически обогащенных атомов.

[0084] Стереохимические определения и обозначения, используемые в настоящем документе, обычно используются в работе Паркера и др., Словарь химических терминов Макгроу-Хилл (McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms) (1984) McGraw-Hill Book Company, Нью-Йорк, и Элиэль (Eliel) и др., «Стереохимия органических соединений» (Stereochemistry of Organic Compounds), John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 1994. Соединения, раскрытые в настоящем документе, могут содержать асимметричные или хиральные центры, и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений, раскрытых в настоящем документе, включая, без ограничений, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, например, рацемические смеси, являются частью данного изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они имеют способность вращать плоскость плоскополяризованного света. В описании оптически активного состава префиксы D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы на ее хиральном центре(ах). Префиксы d и 1 или (+) и (-) используются для обозначения признака вращения соединением плоскополяризованного света, при этом (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение, обозначаемое префиксом (+) или d, является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры идентичны за исключением того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Определенный стереоизомер может также упоминаться как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в пропорции 50:50 называется рацемической смесью или рацематом, который образуется при отсутствии стереоселекции или стереоспецифичности в химической реакции или процессе. Термины «рацемическая смесь» или «рацемат» относятся к эквимолекулярной смеси двух энантиомерных разновидностей, лишенных оптической активности.

[0085] Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с разной энергией, являющимся равноценными через низкоэнергетический барьер. Некоторые неограничивающие примеры протонных таутомеров (также известных как прототропные таутомеры) включают взаимные преобразования через миграцию протона, например, изомеризация кето-энола и имин-энамина. Таутомеры валентности включают взаимные преобразования перестройкой нескольких электронов связи.

[0086] Как описано выше, фармацевтически приемлемые составы, раскрытые в настоящем документе, дополнительно, включают фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или основу, включающие, в данном контексте, любые растворители, разжижители, или другие жидкие основы, дисперсию или суспендирующие средства, поверхностно-активные вещества, изотонические вещества, сгущающие или эмульгирующие вещества, консерванты, твердые связующие вещества, смазки и т.п., в зависимости от определенной желаемой формы дозировки. В работах Троя (Troy) и др., Ремингтон: Фармацевтическая наука и практика (Remington: The Scienceand Practice of Pharmacy), 21 ред., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, и Сворбрик (Swarbrick) и др., Энциклопедия фармацевтической технологии (Encyclopedia of Pharmaceutical Technology), ред. 1988-1999, Marcel Dekker, Нью-Йорк, полностью включенных в настоящий документ посредством ссылок, раскрыты различные носители, используемые при изготовлении фармацевтически приемлемых составов и известных способов их подготовки. Кроме того, поскольку любая стандартная питательная среда носителя несовместима с соединениями, раскрытыми в настоящем документе, например, путем любого нежелательного биологического воздействия или иначе взаимодействуя вредным способом с любым другим компонентом фармацевтически приемлемой композиции, ее использование рассматривается в рамках настоящего изобретения.

[0087] Некоторые неограничивающие примеры материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают иониты, алюминий, стеарат алюминия, лецитин, серологические протеины, например, человеческий сывороточный альбумин, буферизирующие вещества, например, фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, или калиевый сорбат, смеси неполного глицерида насыщенных овощных жирных кислот, вода, соли или электролиты, например, сульфат протамина, вторичный кислый фосфорнокислый натрий, вторичный кислый фосфорнокислый калий, хлорид натрия, соли цинка, коллоидная окись кремния, трисиликат магния, пирролидон поливинила, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропилен-блок полимеры, шерстяные жиры, сахар, например, лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, например, кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, например, масло какао и воски суппозитория; масла, например, арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, например, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, например, этилолеат и лаурат этила; агар; буферные вещества, например, гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, и буферные фосфатные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазки, например, сульфат лаурила натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные вещества, глазировочные вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.

[0088] Составы, раскрытые в настоящем документе, могут быть введены перорально, парентерально, местно, трансбуккально или через эксплантированный контейнер. Термин «парентеральный», в данном контексте, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, внутрисуставную, внутрисиновиальную, интрастернальную, внутриоболочковую, внутриглазную, внутрипеченочную, внутриочаговую и внутричерепную инъекцию или способы вливания. В некоторых воплощениях предпочтительно вводить составы перорально, интраперитонеально или внутривенно. Стерильные инъекционные формы композиций, раскрытых в настоящем документе, включают водную или маслянистую суспензию. Эти суспензии могут быть изготовлены согласно способам, известным в области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ.

[0089] Фармацевтически приемлемые композиции, раскрытые в настоящем документе, могут вводиться перорально в любой перорально приемлемой форме дозировки, включая, не без ограничений, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального введения, обычно используемые носители включают кукурузный крахмал и лактозу. Также, как правило, добавляются смазывающие вещества, например, стеарат магния. Для перорального приема в форме капсулы, используемые разжижители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии требуются для перорального применения, активный ингредиент объединяется с эмульгирующим и суспендирующим веществом. При желании также добавляются определенные подсластители, ароматизаторы или красители.

[0090] Жидкие формы дозировки для перорального приема включают, без ограничений, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие формы дозировки могут содержать инертные разжижители, обычно используемые в области, например, воду или другие растворители, растворяющие вещества и эмульгаторы, например, этиловый спирт, изопропиловый спирт, этиловый эфир угольной кислоты, этилацетат, бензиновый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутилен гликоль, диметилформамид, масла (в частности хлопковое, арахисовое, кукурузное, минеральное, оливковое, касторовое и кунжутное), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирной кислоты сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разжижителей, пероральные составы могут также включать вспомогательные вещества, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

[0091] Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или маслянистые суспензии, могут быть изготовлены согласно известным способам, с использованием подходящего диспергирующего или смачивающего вещества и суспендирующего вещества. Стерильные инъекционные препараты могут также быть в форме стерильного инъекционного раствора, суспензии или эмульсии в нетоксичном парентерально приемлемом разжижителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых основ и растворителей, которые могут использоваться, вода, раствор Рингера, Фарм. США, и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла традиционно используются как растворяющая или суспендирующая среда. С этой целью любое мягкое нелетучее масло может использоваться, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используются в подготовке инъекционных препаратов.

[0092] Инъекционные лекарственные формы могут стерилизоваться, например, фильтрацией через удерживающий бактерии фильтр, или путем слияния стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерилизованной воде или в другой стерильной инъекционной питательной среде до использования. Для продления эффекта соединения, раскрытого в настоящем документе, часто желательно замедлить поглощение соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достигнуть при помощи жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой водной растворимостью. В этом случае, скорость поглощения соединения зависит от скорости растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера и формы кристаллов. Также растворение или суспендирование соединения в маслянистой основе обеспечивает задержанное поглощение парентерально введенной формы соединения.

[0093] Формы инъекционных депо изготовляются путем формирования микрокапсульных матриксов соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природе определенного используемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Некоторые неограничивающие примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли- (орто-эфиры) и поли-(ангидриды). Формы инъекционных депо также изготовляются путем включения соединения в липосомы или микроэмульсии, совместимы с тканями тела.

[0094] Твердые формы дозировки для перорального приема включают капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы. В таких твердых формах дозировки активное соединение смешивается, по крайней мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, как например, цитрат натрия или фосфат кальция, и/или а) наполнителем или расширителем, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремневая кислота; b) связующие вещества, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, повидон, сахароза и акация; c) увлажнители, например, глицерин; d) разрыхлители, например агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; e) ингибиторы раствора, например, парафин; f) катализаторы адсорбции, например, четвертичные аммониевые основания; g) смачивающие вещества, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбенты, например, каолиновая и бентонитовая глина; и i) смазки, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, сульфат лаурила натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и драже, форма дозировки может также включать буферные вещества.

[0095] Твердые композиции аналогичного типа могут также использоваться как наполнители в мягких и твердых желатиновых капсулах с помощью таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и т.п. Твердые формы дозировки таблеток, драже, капсул и гранул могут быть изготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, известные в области изготовления лекарственных форм. Они могут произвольно содержать рентгеноконтрастные вещества, и могут также иметь состав, при котором они выпускают активный ингредиент только, или предпочтительно, в определенной части кишечника, произвольно, с задержкой. Примеры заливочных составов, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски.

[0096] Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, как отмечено выше. Твердые формы дозировки таблеток, драже, капсул и гранул могут быть подготовлены с покрытиями и оболочками, например, кишечнорастворимые покрытия, покрытия для контроля высвобождения и другие покрытия, известные в области изготовления лекарственных форм. В таких твердых формах дозировки активное соединение может быть смешано, по крайней мере, с одним инертным разжижителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие формы дозировки могут также включать, как правило, дополнительные вещества, кроме инертных разжижителей, например, таблеточные смазки и другие вспомогательные вещества, например, стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и драже, формы дозировки могут также включать буферные вещества. Они могут произвольно содержать восстанавливающие вещества, и могут также иметь состав, при котором они высвобождают активный ингредиент только, или в других воплощениях, в определенной части кишечника, произвольно, с задержкой. Некоторые неограничивающие примеры заливочных составов, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски.

[0097] Формы дозировки для местного или трансдермального введения соединения, раскрытого в настоящем документе, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, аэрозоли или пластыри. Активный компонент смешивается в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, по мере необходимости. Офтальмологические лекарственные формы, ушные капли и глазные капли также находятся в рамках настоящего изобретения. Кроме того, в настоящем документе рассматривается использование трансдермальных пластырей, имеющих дополнительное преимущество контролированной доставки соединения в организм. Такие формы дозировки могут производиться путем растворения или распределения соединения в надлежащей питательной среде. Усилители адсорбции могут также использоваться для увеличения потока соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо обеспечением мембраны контроля скорости или путем рассеивания соединения в полимерной матрице или геле.

[0098] Композиции, раскрытые в настоящем документе, предпочтительно изготавливают в форме единицы дозировки для простоты введения и однородности дозировки. Выражение «форма единицы дозировки» относится к физически дискретной единице вещества, подходящего для лечения пациента. Однако, следует понимать, что суммарное ежедневное использование соединений и композиций, раскрытых в настоящем документе, определяется лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Определенный эффективный уровень дозы для любого определенного пациента или организма зависит от множества факторов, включая нарушение и серьезность нарушения; активность определенного используемого соединения; определенная используемая композиция; возраст, масса тела, общее состояние здоровья, пол и диета пациента; время введения, пути введения и уровня экскреции определенного используемого соединения; продолжительность лечения; препараты, используемые в комбинации или вместе с определенным используемым соединением, и подобные факторы, известные в медицине.

ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0099] Фигура 1 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы A производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00100] Фигура 2 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы A производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00101] Фигура 3 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы B производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00102] Фигура 4 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы B производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00103] Фигура 5 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы C производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00104] Фигура 6 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы C производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00105] Фигура 7 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы G производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00106] Фигура 8 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы G производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00107] Фигура 9 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы Н производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00108] Фигура 10 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы Н производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00109] Фигура 11 показывает модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) кристаллической формы I производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

[00110] Фигура 12 показывает термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы I производной дигидропиримидина, подготовленной согласно настоящему изобретению.

Примеры

[00111] Изобретение далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны быть истолкованы, как ограничение изобретения в объеме.

[00112] Указанные кристаллические формы согласно изобретению характеризовались порошковой рентгеновской дифракцией (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC), как показано ниже.

[00113] Порошковая рентгеновская дифракция (XRPD): диаграмма порошковой рентгеновской дифракции зарегистрирована на рентгеновском дифрактометре PANalytical Emperyan с использование радиации Cu-Kα (45 KY, 40 мА). Тонкий слой изготавливают из порошкового образца на кремниевой пластине из монокристалла, и используется центрифуга. Угловой диапазон простирается от 0° до 40° в 2θ с размером шага 0,0168° в 2θ.

[00114] Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC): термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии регистрируется на инструменте ТА Q2000 с регулятором термоанализа. Данные собираются и анализируются программным обеспечением ТА Instruments Thermal Solutions. Приблизительно 1-5 г образца аккуратно взвешивается в алюминиевой чаше ч крышкой, и нагревается путем продувки сухого азота. Скорость сканирования составляет 10°C в минуту, и образец нагревается от температуры окружающей среды до 200°C.

Пример 1

[00115] Подготовка аморфного 6[R,S]-этил 6-(2 бромо-4-фторфенил)-4-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилат мезилата (композиция Z)

[00116] В емкость по форме баклажана на 1000 мл, оборудованную магнитной мешалкой, добавили 4[R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5 карбоксилат (100 г, 196 ммоль, соединение синтезировали согласно процедурам, описанным в патенте WO 2008/154817) и ацетон (600 мл). Размешиваемую суспензию нагрели с дефлегмированием, пока все твердые вещества не растворились, с последующей фильтрацией. Фильтрат медленно добавили к метансульфоновой кислоте (25,5 мл, 392 ммоль), и цвет раствора постепенно становился боле насыщенным. Цвет, наконец, стал из желтого оранжевым. Раствор далее размешивали в течение 1 часа и сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в дихлорметане (1000 мл), и раствор промыли солевым раствором после обесцвечивания, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали в вакууме, чтобы из твердой пены, высушенной в вакуумной печи при 55°C, получили желтую твердую фазу (76,8 г, 64,8%). Композиция характеризировалась следующими спектроскопическими данными: 1H-NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 10.18 (br.s, 1H), 9.67 (br.s, 1H), 8.13 (br.s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.31-7.61 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.97 (br.s, 4H), 3.49 (br.s, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).

Пример 2

[00117] Подготовка кристаллической формы A

[00118] В емкость по форме баклажана на 500 мл добавили 4[R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5 г, 9,8 ммоль, композицию синтезировали согласно процедурам, описанным в патенте WO 2008/154817), и 2,2-диметоксипропан (200 мл). Суспензию нагревали при 90°C под N2, пока все твердые вещества не растворились, и далее раствор добавили к метасульфоновой кислоте (1,88 г, 19,6 ммоль) по капле. Смесь размешивали в течение 4 часов с дефлегмированием.. Охладив реакционную смесь до комнатной температуры, кристаллы осаждались, их собрали фильтрацией, промыли 2,2-диметоксипропаном и высушили в вакуумной печи при 55°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (2,9 г, 48,9%).

[00119] Идентификация кристаллической формы A

[00120] 1) Модель XRPD кристаллической формы A анализировали и идентифицировали с использованием порошковую рентгеновскую дифракцию Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 6,57°, 9,73°, 11,14°, 13,13°, 13,38°, 19,73°, 20,18°, 20,90°, 22,43°, 23,20°, 24,38°, 24,90°, 26,63°, 27,93°, 29,01°, 29,84°, 30,78° и 31,68°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиков составляют ±0,2°.

[00121] 2) Термограмму DSC кристаллической формы A анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 162.3°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.

Пример 3

[00122] Подготовка кристаллической формы B

[00123] В емкость в форме баклажана на 1000 мл добавили 4[R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5 г, 9,8 ммоль, композицию синтезировали согласно процедурам, описанным в патенте WO 2008/154817), и эфир изопропила (500 мл). Суспензию нагревали при 75°C под N2, пока все твердые вещества не растворились, и далее раствор добавили к метасульфоновой кислоте (2,35 г, 24,5 ммоль) по капле. Смесь размешивали в течение 3 часов с дефлегмированием. Охладив реакционную смесь до комнатной температуры, кристаллы осаждались, их собрали фильтрацией, промыли эфиром изопропила и высушили в вакуумной печи при 50°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (3,3 г, 55,6%).

[00124] Идентификация кристаллической формы B

[00125] 1) Модель XRPD кристаллической формы B анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°, 9,77°, 9,98°, 11,88°, 13,39°, 14,62°, 16,65°, 17,66°, 19,08°, 19,65°, 20,26°, 20,81°, 20,97°, 22,07°, 22,45°, 24,80°, 25,01°, 25,45°, 26,19°, 26,61°, 27,85°, 28,15°, 28,79°, 29,35°, 29,78°, 30,13°, 30,51°, 31,29°, 31,61°, 31,92°, 32,45° и 35,41°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиков составляет ±0,2°.

[00126] 2) Термограмма DSC кристаллической формы B анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 165,8°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.

Пример 4

[00127] Подготовка кристаллической формы C

[00128] В емкость в форме баклажана на 100 мл добавили 4[R,S]-этил 4-(2-бромо-4-фторфенил)-6-(морфолинометил)-2-(тиазол-2-ил)-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксилат (5 г, 9,8 ммоль, композицию синтезировали согласно процедурам, описанным в патенте WO 2008/154817), и ацетонитрил (50 мл). Суспензию нагревали с дефлегмированием., пока все твердые вещества не растворились, и далее раствор добавили к метасульфоновой кислоте (2,17 г, 22,5 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) по капле. Смесь размешивали в течение 3 часов с дефлегмированием.. При охлаждении реакционной смеси до комнатной температуры, кристаллы осели, их собрали фильтрацией, промыли ацетонитрилом и высушили в вакуумной печи при 50°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (3,56 г, 60,0%).

[00129] Идентификация кристаллической формы C

[00130] 1) Модель XRPD кристаллической формы C анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°, 10,42°, 10,69°, 12,04°, 13,25°, 13,56°, 16,00°, 17,27°, 19,61°, 19,86°, 20,02°, 20,31°, 21,33°, 21,92°, 22,17°, 22,29°, 22,53°, 23,47°, 23,58°, 24,35°, 24,96°, 25,10°, 26,39°, 26,56°, 26,87°, 27,25°, 27,64°, 29,41°, 29,90°, 30,31°, 30,52°, 31,35°, 32,05°, 32,22°, 32,96°, 33,71°, 34,11°, 34,88°, 36,23° и 36,46°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиков составляет ±0,2°.

[00131] 2) Термограмму DSC кристаллической формы C анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 172,6°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.

Пример 5

[00132] Подготовка кристаллической формы G

[00133] В емкость в форме баклажана на 250 мл добавили соединение Z (30 г, 49,5 ммоль) и этиленгликоль (30 мл). Суспензию нагревали при 80°C, пока все твердые вещества не растворились. Далее раствор охладили к комнатной температуре и добавили 120 мл этиленгликоля. Смесь размешивали в течение 12 часов при комнатной температуре и отфильтровали. Твердую фазу промыли петролейным эфиром и высушили в вакуумной печи при 50°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (15 г, 42,2%).

[00134] Идентификация кристаллической формы G

[00135] 1) Модель XRPD кристаллической формы G анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 7,07°, 7,80°, 9,99°, 10,30°, 11,14°, 14,20°, 15,36°, 16,47°, 17,30°, 19,40°, 19,73°, 19,85°, 20,40°, 20,61°, 21,26°, 22,37°, 22,82°, 23,21°, 23,58°, 23,83°, 24,58°, 25,66°, 25,94°, 26,87°, 27,02°, 27,18°, 27,79°, 28,11°, 28,40°, 29,98°, 30,27°, 30,66°, 31,14°, 32,11°, 32,42°, 32,76°, 33,11° и 33,34°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиках составляет ±0,2°.

[00136] 2) Термограмму DSC кристаллической формы C анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 134,3°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.

Пример 6

[00137] Подготовка кристаллической формы Н

[00138] В емкость в форме баклажана на 250 мл добавили соединение Z (30 г, 49,5 ммоль) и 1-метил-2-пирролидинон (30 мл). Суспензию нагревали при 80°C, пока все твердые вещества не растворились. Далее раствор охладили к комнатной температуре и добавили 100 мл диэтилового эфира. Смесь размешивали в течение 12 часов при комнатной температуре и отфильтровали. Твердую фазу промыли диэтиловым эфиром и высушили в вакуумной печи при 50°C, для получения продукта в виде желтой твердой фазы (18 г, 50,6%).

[00139] Идентификация кристаллической формы Н

[00140] 1) Модель XRPD кристаллической формы Н анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°, 10,29°, 12,00°, 14,78°, 15,83°, 16,49°, 17,69°, 18,32°, 19,07°, 19,24°, 19,93°, 20,13°, 20,78°, 21,33°, 21,48°, 21,88°, 22,35°, 22,60°, 23,37°, 23,77°, 24,40°, 24,58°, 24,76°, 25,59°, 25,82°, 26,01°, 26,58°, 27,15°, 27,31°, 27,49°, 27,78°, 29,28°, 29,77°, 30,17°, 31,69°, 31,98°, 32,30° и 33,28°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиках составляет ±0,2°.

[00141] 2) Термограмму DSC кристаллической формы Н анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 132,1°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.

Пример 7

[00142] Подготовка кристаллической формы I

[00143] В емкость в форме баклажана на 5000 мл добавили соединение Z (300 г, 495 ммоль) и воду (3000 мл). Размешиваемую суспензию нагревали при 50°C, пока все твердые вещества не растворились. Далее раствор размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь медленно охладили до 10°C, размешивали в течение 12 часов и отфильтровали. Твердую фазу промыли водой и высушили в вакуумной печи при 50°C для получения продукта в виде желтой твердой фазы (250 г, 70,3%).

[00144] Идентификация кристаллической формы I

[00145] 1) Модель XRPD кристаллической формы I анализировали и идентифицировали с использованием порошковой рентгеновской дифракции Empyrean (XRPD) с радиацией Cu-Кα, имеющей следующие характерные пики, выраженные в градусах 2θ при 4,41°, 9,26°, 9,41°, 10,13°, 11,25°, 12,64°, 13,04°, 17,59°, 18,29°, 20,17°, 20,29°, 21,37°, 21,72°, 21,90°, 22,15°, 22,50°, 23,76°, 23,90°, 24,59°, 24,99°, 25,71°, 26,32°, 26,95°, 27,09°, 27,66°, 27,90°, 28,54°, 29,10°, 29,68°, 30,53°, 30,93°, 32,18°, 33,03° и 33,56°. Допустимая погрешность в 2θ характерных пиках составляет ±0,2°.

[00146] 2) Термограмму DSC кристаллической формы Н анализировали и идентифицировали при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) ТА Q2000 со скоростью сканирования 10°C в минуту, включая эндотермический пик при 82,0°C. Допустимая погрешность в пиках плавления составляет ±3°C.

Пример 8

Испытания на растворимость

[00147] Приблизительно 600 мг кристаллической формы образца добавили в воду (2 мл). Растворение образца получили при помощи ультразвуковой вибрации при 25±5°C. Отсутствие видимых элюитов означает, что образец обладает полной растворимостью в воде; тогда как видимые элюиты означают, что образец оседает в воде. Результаты испытания образца приведены в Таблице 1.

[00148] Данные Таблицы 1 показывают, что обе кристаллические формы B и C имеют хорошую растворимость в воде.

Пример 9

Испытание стабильности

[00149] Кристаллическую форму образца поместили на предметное стекло тонким слоем <5 мм. Испытание стабильности проводили в различных условиях: высокая температура (60±2°C) в течение 30 дней, условия ускоренных испытаний (40±2°C, 75%±5% влажность) в течение 30 дней, опосредованные условия (30±2°C, 65%±5% влажность) в течение 30 дней, высокая влажность (25±2°C, 90%±5%) в течение 10 дней и условия освещения (видимый свет 45001х±5001х с ультрафиолетовым светом не ниже, чем 0.7 В*ч/м2, 25±2°C, 60%±5% - относительная влажность) в течение 10 дней, соответственно. Содержание примесей кристаллических форм B и C определяли в соответствующие моменты времени (0, 10, 20 и 30 дней) высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с областью нормализации пика. Данные приведены в Таблицах 2 и 3.

[00150] Результаты Таблиц 2 и 3 показывают, что кристаллическая форма B и C не ухудшалась или изменялась при определенных условиях эксперимента. Содержание примесей в кристаллических формах B и C оставалось неизменным при этих условиях. Обе кристаллические формы B и C имеют хорошую стабильность, удовлетворяющую официальные требования

[00151] Вышеизложенное описывает изобретение, в т.ч. основные инструкции. Любые изменения, которые были бы очевидны для специалиста в области, находятся в рамках изобретения.

1. Кристаллическая форма соединения по формуле (I):

где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I;

где кристаллическая форма является формой В, с моделью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0,2° и 28,79°±0,2°;

где кристаллическая форма является формой С с моделью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°; 13,25°±0,2°; 16,00°±0,2°; 17,27°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,92°±0,2°; 22,53°±0,2°; 23,47°±0,2°; 26,56°±0,2°; 26,87°±0,2°; 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°; или

где кристаллическая форма является формой Н с моделью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°; 10,29°±0,2°; 12,00°±0,2°; 19,07°±0,2°; 19,93°±0,2°; 20,78°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,48°±0,2°; 24,76°±0,2°; 25,59°±0,2°; 25,82°±0,2°; 26,01°±0,2° и 26,58°±0,2°; или

где кристаллическая форма является формой I с моделью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°; 17,59°±0,2°; 21,37°±0,2°; 21,72°±0,2°; 22,15°±0,2°; 22,50°±0,2°; 23,90°±0,2°; 24,59°±0,2°; 24,99°±0,2°; 26,32°±0,2°; 27,09°±0,2°; 29,68°±0,2° и 30,53°±0,2°.

2. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17,66°±0,2°, 19,08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 20,81°±0,2°, 20,97°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0,2°, 28,79°±0,2°, 29,78°±0,2°, 30,13°±0,2°, 31,61°±0,2°, 31,92°±0,2° и 32,45°±0,2°.

3. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 9,77°±0,2°, 9,98°±0,2°, 11,88°±0,2°, 13,39°±0,2°, 14,62°±0,2°, 16,65°±0,2°, 17,66°±0,2°, 19,08°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 20,81°±0,2°, 20,97°±0,2°, 22,07°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 25,45°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0,2°, 27,85°±0,2°, 28,15°±0,2°, 28,79°±0,2°, 29,35°±0,2°, 29,78°±0,2°, 30,13°±0,2°, 30,51°±0,2°, 31,29°±0,2°, 31,61°±0,2°, 31,92°±0,2°, 32,45°±0.2° и 35,41°±0.2°.

4. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 165,8°С±3°С.

5. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 13,25°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 29,41°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2° и 32,22°±0,2°.

6. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°, 10,42°±0,2°, 10,69°±0,2°, 12,04°±0,2°, 13,25°±0,2°, 13,56°±0,2°, 16,00°±0,2°, 17,27°±0,2°, 19,61°±0,2°, 19,86°±0,2°, 20,02°±0,2°, 20,31°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,92°±0,2°, 22,17°±0,2°, 22,29°±0,2°, 22,53°±0,2°, 23,47°±0,2°, 23,58°±0,2°, 24,35°±0,2°, 24,96°±0,2°, 25,10°±0,2°, 26,39°±0,2°, 26,56°±0,2°, 26,87°±0,2°, 27,25°±0,2°, 27,64°±0,2°, 29,41°±0,2°, 29,90°±0,2°, 30,31°±0,2°, 30,52°±0,2°, 31,35°±0,2°, 32,05°±0,2°, 32,22°±0,2°, 32,96°±0,2°, 33,71°±0,2°, 34,11°±0,2°, 34,88°±0,2°, 36,23°±0,2° и 36,46°±0,2°.

7. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой С, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 172,6°С±3°С.

8. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18,32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 22,60°±0,2°, 24,40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26,01°±0,2°, 26,58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27,49°±0,2°, 27,78°±0,2°, 31,69°±0,2° и 31,98°±0,2°.

9. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°, 10,29°±0,2°, 12,00°±0,2°, 14,78°±0,2°, 15,83°±0,2°, 16,49°±0,2°, 17,69°±0,2°, 18,32°±0,2°, 19,07°±0,2°, 19,24°±0,2°, 19,93°±0,2°, 20,13°±0,2°, 20,78°±0,2°, 21,33°±0,2°, 21,48°±0,2°, 21,88°±0,2°, 22,35°±0,2°, 22,60°±0,2°, 23,37°±0,2°, 23,77°±0,2°, 24,40°±0,2°, 24,58°±0,2°, 24,76°±0,2°, 25,59°±0,2°, 25,82°±0,2°, 26,01°±0,2°, 26,58°±0,2°, 27,15°±0,2°, 27,31°±0,2°, 27,49°±0,2°, 27,78°±0,2°, 29,28°±0,2°, 29,77°±0,2°, 30,17°±0,2°, 31,69°±0,2°, 31,98°±0,2°, 32,30°±0.2° и 33,28°±0.2°.

10. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающей эндотермический пик приблизительно при 132,1°С±3°С.

11. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 21,37°±0.2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 26,32°±0,2°, 26,95°±0,2°, 27,09°±0,2°, 27,90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29,10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30,53°±0,2°, 32,18°±0,2° и 33,03°±0,2°.

12. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 4,41°±0,2°, 9,26°±0,2°, 9,41°±0,2°, 10,13°±0,2°, 11,25°±0,2°, 12,64°±0,2°, 13,04°±0,2°, 17,59°±0,2°, 18,29°±0,2°, 20,17°±0,2°, 20,29°±0,2°, 21,37°±0,2°, 21,72°±0,2°, 21,90°±0,2°, 22,15°±0,2°, 22,50°±0,2°, 23,76°±0,2°, 23,90°±0,2°, 24,59°±0,2°, 24,99°±0,2°, 25,71°±0,2°, 26,32°±0,2°, 26.95°±0,2°, 27,09°±0,2°, 27,66°±0,2°, 27,90°±0,2°, 28,54°±0,2°, 29,10°±0,2°, 29,68°±0,2°, 30,53°±0,2°, 30,93°±0,2°, 32,18°±0,2°, 33,03°±0,2° и 33,56°±0,2°.

13. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), включающую эндотермический пик приблизительно при 82,0°С±3°С.

14. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогично показанной на ФИГ. 3;

где кристаллическая форма является формой С, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогично показанной на ФИГ. 5;

где кристаллическая форма является формой Н, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогично показанной на ФИГ. 9;

где кристаллическая форма является формой I, имеющей модель порошковой рентгеновской дифракции (XRPD), аналогично показанной на ФИГ. 11.

15. Кристаллическая форма по п. 1, где кристаллическая форма является формой В, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогично показанной на ФИГ. 4;

где кристаллическая форма является формой С, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогично показанной на ФИГ. 6;

где кристаллическая форма является формой Н, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогично показанной на ФИГ. 10;

где кристаллическая форма является формой I, имеющей термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), аналогично показанной на ФИГ. 12.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой арил или гетероарил, выбранные из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, фуранила, изоксазолила, пиразолила и тиенила, где арил или гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила, С1-4галогеналкила и галогена; R2 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из фуранила, имидазолила, изоксазолила, пиразолила, пиридинила, пиримидинила, тиазолила и тиенила, где гетероарил является незамещенным или замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила, галогена, морфолино, пиперазинила, пиперидинила, пиридинила и пирролидинила; R3 представляет собой тиазолил или тиадиазолил; X1 представляет собой СН и Х2 представляет собой N или X1 представляет собой N и Х2 представляет собой СН; Y представляет собой О; Z представляет собой CR4, и R4 представляет собой Н, галоген или CN; R5 представляет собой Н или галоген.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы 2, или его фармацевтически приемлемой соли, где независимо для каждого случая R1 представляет собой водород; каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода; (C1-С6)алкила, необязательно замещенного ОН; гетероарила, содержащего 6 атомов в кольце, из которых 1 атом является N, а остальные представляют собой атомы С (пиридин); гетероциклила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце, из которых 1 атом является N, а остальные представляют собой атомы С (пиперидин или пирролидин), необязательно замещенного группой, выбранной из метила, фенила, пиридинилметила, хинолинилметила, пирродинилметила, пиперидинилметила или азетидинилметила; арил(C1-С6)алкила, где арил содержит 6 атомов в кольце, необязательно замещенного амино или CH2NH2, где (С1-С6)алкил необязательно замещен ОН; гетероарил(C1-С6)алкила, где гетероарил содержит 5-9 атомов в кольце, из которых 1-2 атома являются гетероатомами, выбранными из N и S, а остальные атомы представляют собой атомы С (индол, пиридин, тиофен, бензимидазол, пиразол), где гетероарил необязательно замещен этилом; гетероцикло(C1-С6)алкила, где гетероцикл содержит 6 атомов в кольце, из которых 1 атом является N, а остальные представляют собой атомы С (пиперидин), необязательно замещенный метилом; и -[C(R4)2]p-R5, или R2 и R3 соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного гетероциклического кольца, содержащего 5-10 атомов, из которых 1-2 атома являются гетероатомами, выбранными из N и О, а остальные представляют собой атомы С; R20 выбран из группы, состоящей из водорода; гетероциклила, содержащего 6 атомов в кольце, из которых 1 атом является гетероатомом, выбранным из N, а остальные атомы представляют собой атомы С (пиперидинил); галоген(C1-С6)алкила; трифторметила; фтор(C1-С6)алкила; -О-[C(R4)2]p-R5; -OR16, где R16 представляет собой метил; и амино, представляющего собой -N(R50)(R51), где каждый из R50 и R51 независимо представляет собой водород, (C1-С6)алкил, необязательно замещенный метокси, или -(CH2)m-R61, где R61 представляет собой арил, содержащий 6 атомов в кольце, и m равен целому числу от 1 до 8.

Настоящее изобретение касается фталазиноновых производных, представленных формулой I, в которой радикалы и символы имеют определения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II): n=0-2;A выбирается независимо и представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S; А содержит 0-2 заместителя R; R выбирается независимо и представляет собой метил или этил; B выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; B содержит 0-3 заместителя R1; C выбирается независимо и представляет собой фенил, -NH2, -NH-C1-3-алкил, -NH(С1-3-алкил)С1-3-алкил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; C содержит 0-3 заместителя R1; R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -C5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, -NH2 или -NHR2; R2 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, -C(O)-C1-8-алкил; линкер X выбирается независимо и представляет собой -CH2-, -С(=O)-СН2- или -CH2-O-группу; линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)-группу; линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)m или -С(O)-NH-(СН2)m, где m=1-3; Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода.

Изобретение относится к соединению формулы (III) или его фармацевтически приемлемой соли, где W представляет собой S; Y представляет собой N; X представляет собой N; R1 выбран из (а) C1-С6 алкила, необязательно содержащего в качестве заместителя амино, метиламино, диметиламино, C1-С6 алкокси или изоиндолил; (b) -NR8R7, -CH2NR7R8, где R7 и R8 соединены с образованием необязательно замещенного С3-С7 неароматического кольца, которое представляет собой пирролидин, морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,4-диазепан, азепан, азетидин, 2-азабицикло[2.2.1]гептан, или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, и необязательно замещен одним или более C1-С6 алкилами, C1-С6 алкокси, метоксиэтилом, 1-метоксипропаном, изопропилоксиметилом, изопропилоксиэтилом, -С(O(СН2)-O-метилом, -С(O)(СН2)-O-изопропилом, C1-С6 галогеналкилом, -S(O)2-метилом, -S(O)2-изопропилом, оксо, -С(O)(С1-С2)алкил-N(метил)2, -С(O)(С2)алкил-(пирролидином), трет-бутил-С(О)- или фенилом; или (c) -O-(тетрагидро-2Н-пирана); каждый из R2, R3 и R5 представляют собой водород; R4 выбран из С3-С6 циклоалкила, C1-С6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и необязательно замещенного гетероарила, выбранного из пиридина, пиразола, пиридазина, пиримидина, причем указанный гетероарил необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из C1-С6 алкила и CN.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному аминометилхинолона формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой -С(=O)А, -С(=O)ОА, -C(=O)NHA, -C(=N-C≡N)A, -C(=N-C≡N)NHA или A; А представляет собой С1-6-алкил, фенил, низший циклоалкил, адамантил, гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксина, пирролидина, пиперидина, морфолина или пиперазина, гетероарил, выбранный из пиридина, пиразола, тиазола, триазола или пиримидина или бициклический гетероарил, выбранный из хинолина, хиназолина, индола, бензотиазола, бензоимидазола или имидазопиридина, возможно замещенный одним или двумя А1; каждый А1 независимо представляет собой А2 или А3; каждый А2 независимо представляет собой галогено или оксо; каждый А3 независимо представляет собой С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, бензил, гетероциклоалкил, выбранный из морфолина, пиперидина, диазепана, пирролидина, азепана или пиперазина, бициклический гетероциклоалкил, выбранный из бензодиоксола или диазобициклогептана, гетероарил, выбранный из оксазола, триазола, пиразола, имидазола, тиадиазола, оксадиазола, тиазола или тетразола, амино, С1-6-алкиламино, C1-6-диалкиламино, амидо, группу С1-6-алкилового сложного эфира, сульфонил, сульфонамидо, -С(=O) или -С(=O)O, возможно замещенные одной, двумя или тремя группами, выбранными из галогено, гидрокси, С1-6-алкил, С1-6-алкокси, фенил, гидрокси-циклоалкил, где циклоалкил представляет собой адамантил, амино, С1-6-алкиламино, С1-6-диалкиламино, трет-бутилового сложного эфира карбаминовой кислоты, (С1-6-алкил)-сульфонил-пиперидинил или гидрокси-(С1-6-алкил); R' представляет собой Н или метил; X представляет собой СХ'; X' представляет собой Н или галогено; X1 представляет собой Н, 2-оксазолил, диметиламидо или группу С1-6-алкилового сложного эфира; Y представляет собой СН или N; и Y1 представляет собой Н, галогено, С1-6-алкокси или галогено-(С1-6-алкил).

Изобретение относится, в частности, к усовершенствованному способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает: a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе; c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b); что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где R1 и R2 вместе образуют -CR14=CR15-CR16=CR17-, -CR14R15-O-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-(CR16R17)m-O-CR18R19-, -O-CR14R15-(CR16R17)m-CR18R19-, -CR14R15-NR22-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-S(O)2-CR16R17-CR18R19-, -CR14R15-CR20R21- или -CR14R15-CR16R17-(CR18R19)p-CR20R21-; R3 представляет собой фенил или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-тремя кольцевыми гетероатомами, выбранными из N, О и S, где замещенный гетероарил замещен R23; R4 представляет собой Н; R5 и R6 независимо выбраны из Н и алкила; R7 представляет собой Н или алкил; А представляет собой NR8 или CR9R10; Е представляет собой NR11 или CR12R13; R9, R10, R12 и R13 независимо выбраны из Н, атома галогена и алкила; либо R8 и R12 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома, где замещенный гетероциклоалкил замещен R26; либо R9 и R11 вместе с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 5-членный гетероциклоалкил с одним атомом азота в качестве кольцевого гетероатома; либо R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный 3-8-членный насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный 6-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома или замещенный 5-6-членный гетероарил с одним-двумя атомами азота в качестве кольцевых гетероатомов, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены R26 и могут быть дополнительно замещены R27, где в случае, когда R9 и R12 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют замещенный фенил или замещенный гетероарил, R10 и R13 отсутствуют; либо R10 и R13 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют двойную связь; R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R23, R24, R25, R26 и R27 независимо выбраны из Н, гидрокси, атома галогена, алкила, циклоалкила, галогеналкила, алкокси, алкоксиалкила и алкоксикарбонила; либо R16 и R17 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют циклоалкил или 4-членный гетероциклоалкил с одним атомом кислорода в качестве кольцевого гетероатома; либо R14 и R20 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют -СН2-; R22 представляет собой алкоксикарбонил; m равно нулю или 1; n равно нулю или 1; р равно нулю, 1 или 2; или его фармацевтически приемлемым солям и его применению в качестве ингибиторов белка, связывающего жирные кислоты FABR.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора фермента катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).

Изобретение относится к новому соединению формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, ингибирующим ДНК-зависимую протеинкиназу (ДНК-ПК). Соединения могут найти применение для лечения онкологических заболеваний.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: , в которой J представляет собой группу формулы IIa, R1a представляет собой C1-С3алкил; Y1a представляет собой N или CRxa, где Rxa представляет собой Н, Х2а выбран из группы, состоящей из: Н, С1-С4алкила; Х1а выбран из группы, состоящей из: водорода, галогена, C1-С6алкила, С1-С4галогеналкила, -O-С1-С4алкила, -O-C1-С3алкилен-С3-С7циклоалкила, -O-С1-С4галогеналкила, -О-С1-С3алкилен(5-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из О), -O-C1-С6алкилен-N(R10)2, -O-C1-С3алкилен-С(О)ОС1-С4алкила, -С2-С4алкенилен-С(О)-O-С1-С4алкила, -С(О)-С1-С4алкила, C(O)O-C1-С4алкила, C(O)NR10R12, -NR10-С1-С3алкилен-С(О)-С1-С4алкила, -SO2NR10R12 и любой из групп: ii) 6-членный гетероциклоалкенил, который может быть замещен 1 R2; iii) 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, который может быть замещен 1-2 R3; iv) 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, О, 9-10-членный бициклический гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N, S, которые могут быть замещены 1-2 R4; v) фенил, который может быть замещен 1-2 R6; X3 представляет собой L-G, где L отсутствует или выбран из группы, состоящей из: -O-, -O-C1-С3алкилена; и G выбран из группы, состоящей из: фенила, 6-членного гетероарила с 1 гетероатомом, выбранным из N, 9-членного бициклического гетероарила с 2 гетероатомами, выбранными из N, С3-С7циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила с 1 гетероатомом, выбранным из N, О, где G может быть замещен 1-2 группами, А2 представляет собой CR18, и А1, А3 и А4 представляют собой CR19, значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится, в частности, к усовершенствованному способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает: a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе; c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b); что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединению, представляющему собой 2-ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо-[b,d]фуран-1(9bH)-он формулы I.

Изобретение относится к 4-арил(гетарил)метил-замещенным 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам 1 Технический результат: получены новые соединения формулы 1, которые могут быть использованы в качестве мягких гипертензивных препаратов.1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к новым фторированным 4-фурил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам общей формулы 1 . Технический результат: получены новые соединения формулы 1, обладающие высокой антиаритмической активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, диастереоизомеру и соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот, где R1 означает группу -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH или группу ; n и m означают 0 или 1; L1 - группа -С(О)-; -С(O)O- или -S(O)2-; R2 означает карбоциклическую ароматическую группу с 6 членами, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, которые выбраны из алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, атома галогена, CF3, цианогруппы (-CN), сульфонилметильной группы (-S(O)2-метил); гетероциклическую ароматическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; полигетероциклическую ароматическую группу с 9 членами, содержащую 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; L2 - карбоциклическую группу, при этом карбоцикл означает ароматический с 6 членами цикл; или углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода; L2 означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 означают атом водорода; R7, одинаковые или разные, означают алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода.

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом (ГЛПС), сопровождающейся нарушением функции печени.

Изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы, где кристаллическая форма является формой В, формой С, формой Н или формой I. Кристаллическая форма В имеет модель порошковой рентгеновской дифракции, включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 6,68°±0,2°, 13,39°±0,2°, 19,65°±0,2°, 20,26°±0,2°, 22,45°±0,2°, 24,80°±0,2°, 25,01°±0,2°, 26,19°±0,2°, 26,61°±0.2° и 28,79°±0,2°. Кристаллическая форма С имеет модель порошковой рентгеновской дифракции, включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 5,39°±0,2°; 13,25°±0,2°; 16,00°±0,2°; 17,27°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,92°±0,2°; 22,53°±0,2°; 23,47°±0,2°; 26,56°±0,2°; 26,87°±0,2°; 29,41°±0,2° и 32,22°±0,2°. Кристаллическая форма Н имеет модель порошковой рентгеновской дифракции, включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 7,58°±0,2°; 10,29°±0,2°; 12,00°±0,2°; 19,07°±0,2°; 19,93°±0,2°; 20,78°±0,2°; 21,33°±0,2°; 21,48°±0,2°; 24,76°±0,2°; 25,59°±0,2°; 25,82°±0,2°; 26,01°±0,2° и 26,58°±0,2°. Кристаллическая форма является формой I, имеет модель порошковой рентгеновской дифракции, включающей пики, выраженные в градусах 2θ при 9,41°±0,2°; 17,59°±0,2°; 21,37°±0,2°; 21,72°±0,2°; 22,15°±0,2°; 22,50°±0,2°; 23,90°±0,2°; 24,59°±0,2°; 24,99°±0,2°; 26,32°±0,2°; 27,09°±0,2°; 29,68°±0,2° и 30,53°±0,2°. Технический результат – кристаллические формы мезилатной соли 6-[R,S]-этил-6--4--2--1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата, обладающие превосходной растворимостью, стабильностью. 14 з.п. ф-лы, 12 ил., 3 табл., 9 пр.

Наверх