Способ получения @ -гликозиловых производных антибиотиков из группы антрациклинов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ГЛИКОЗИЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНТИБИОТИКОВ ИЗ ГРУППЫ АНТРЛЦИКЛИНОВ общей формулы Q 04 О UHB2 где R - водород или гидроксильнаяо группа, 2 остаток глюкозы, рибозы, СЛ мальтозы или остаток 1 -октиламида JJ или метилового эфира глюкуроновой См кислоты, отличающийся тем, что даунорубицин или адриамицин в виде основания в органическом растворителе , таком как диметилацетамид или диметилфо(мамид, в присутствии уксусной кислоты при З5с в течение 12 ч при непрерывном перемешенивании подвергают взаимодействию с молярным избытком сахарида, такого как СД глюкоза, рибрза мальтоза или его производного N-октиламида или метилового эфира глюкуронрвой кислоты, с последующим осаждением полученного производного антибиотика этиловым эфиром и очисткой.

СОЮЗ СОИГИ)НИХ

ЫВЮЛ

РЕСПУБЛИК (1% (И)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

It ПАТЕНТУ

0(g3 0 Oq

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTKT СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТЬЙ (21) 2949076/23-04 (22) 22.07.80 (31) P-219049 (32) 17.10.79 (33) ПНР (46) 07.04.83. Бюл. 1(13 (72) Барбара Янина Стэфаньска, Льэонард Станислав Фальковски и Эдвард

Боровски (ПНР) (71) Политехника Гданьска (ПНР) (53) 547.45".07 (088.8)

"(56) 1. Бочков А.Ф., Афанасьев В.A., Зайков Н.И. Образование и расщепление гликозидных связей. И., "Йеука"

1978, с. 153.

sg9 С 0 H 15/24 А 61 К 1 0 (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И-ГЛИКОЗИЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНТИБИОТИКОВ ИЗ

ГРУППЫ АНТРАЦИКЛИНОВ общей. формулы

0 0Q 0

Il

t Q2H

ОН . 2 где Р,(— водород или гидроксильная группа, Й - остаток глюкозы, рибозы, мальтозы или остаток 1с1-октиламида или метилового эфира глюкуроновой кислоты,.отличающийся тем, что даунорубицин или адриамицин в виде основания в органическом растворителе, таком как диметилацетамид или диметилформамид, в присутствии . уксусной кислоты при 35 С в течение

12 ч при непрерывном перемешенивании подвергают взаимодействию с молярным избытком сахарида, такого как глюкоза, рибоза, мальтоза или его производного М -октиламида или метилового эфира глюкуронс1вой кислоты, с последующим осаждением полученного производного антибиотика этиловым эфиром и очисткой. с

1011051

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков ряда адриамицина.

Известен синтез, основанный на реакции амина с гидроксилсодержащим соединением 11

Цель изобретения - получение но". вых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами и расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается согласно способу получения 1-гликозиловых производных антибиотиокв из i группы антрациклинов общей формулы

О Ой

11 ((Й221

ОИ

0(g3 где g — водород или гидроксильная группа, Ь

1 — остаток глюкозы, рибозы, мальтозы или остаток N-октиламида или метилового эфира глюкороновой кислоты, заключающемуся в том, что даунорубицин или адриамицин в виде основания в органическом растворителе, таком как диметилацетамид или диметилформамид, в присутствии уксусной кислоты при 35 С в течение 12 ч при непрерывном перемешивании подвергают взаимодействию с молярным избытком сахарида, такого как глюкоза, рибоза, мальтоза или его производного N-октиламида или метилового эфира глюкуроновой кислоты, с после" дующим осаждением полученного производного антибиотика этиловым эфиром и очисткой.

Пример 1 . 0 58 г даунорубицина s виде хлоргидрата растворяют в 2 мл воды, добавляют двукратный молярный избыток имидазола и трехкратно экстрагируют 25 мл смеси хлороформа . и метилового спирта в отношении

10:0,5. Экстракт сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении при 15-20 С. о

Полученный даунорубицин в виде основания растворяют в 3 мл диметилацет1 амида, добавляют 0,3 г глюкозы и

0,03 мл уксусной кислоты и перемешивают при 35О С в течение 12 ч. После

5 окончания реакции добавляют 150 мл этилового эфира, осадок центрифугируют несколько раз промывают в 5 мл хлороформа и очищают методом колоночной хроматографии на БерЬайех LH-20 при отношении метанол: хлороформ-5:1, После сгущения раствора добавкой этилового эфира осаждают N-(1-дезокси- фруктоз-1-ил)-даунорубицин, который промывают этиловым эфиром и сушат 5 при пониженном давлении.

Получают 0,56 г вещества, что сос- тавляет 803 от теоретического.

Т.пл. 183 С .для хлоргидрата)

МС-ФД м/з 689 (100 М), м/3 671

20 (251, М-181).

Пример 2 . 0,53 г дауноруби" цина в виде основания и 0,3 г глюкозы растворяют в 3 мл диметилформамида и перемешивают при 35 С в течение

25 12 ч. После окончания реакции добавляют 150 мл этилового эфира, осадок центрифугируют, несколько раз промывают в 5 мл хлороформа и очищают методом колоночной хроматографии на

ЗО ЯерЬайех ЬН-20 при соотношении хлороформ: метанол-5:1. После сгущения раствора добавкой этилового эфира осаждают М вЂ (глюкоз- 1-ил)-даунорубицин, который промывают этиловым эфиЗ5 ром и сушат при пониженном давлении.

Получают 0 45 г вещества, что составляет 603 от теоритического.

Т.пл. с разложением 193- 195 С.

40 МС-ФД м/з 68 (100 М).

fl р и м е р 3 . 0,53 г даунорубицина в виде основания и 0,5 г И-октиламида глюкуроновой кислоты растворяют в 5 мл диметилформамида и пере45,мешивают при 35ОС в течение 12 ч.

Далее процесс ведут аналогично примеру 2..

Получают 0,55 г N-,(N oêòèëãëþêó50 рон-1- ил- амид )-даунорубицина,- что составляет 653 от теоритического.

Пример 4 . 0 53 г даунорубицина в виде основания и 0,4 r метилового эфира глюкуроновой кислоты раст55 воряют в 3,4 мл диметилацетамида, добавляют 0,03 мл уксусной кислоты и перемешивают при 35 С в течение

12 ч. Далее процесс ведут аналогично примеру 1.

Т/С, Дневная доза, мг/кг

Соединение

Т.пл. с разложением 170-173 С, МС-ФД м/з 659 (1003 М).

П Р и м е Р 7 . 0,1 г адРиамицина Д уноруби в виде основания и 0,1 г и -бутилами- „„„ - 10 130 да глюкуроновой кислоты растворяют зв в 1 мл диметилацетамида, добавляют 11 (1

0,006 мл уксусной кисоты и перемеши- оксифруктоз вают при 35ОC в течение 12 ч. Далее 1-ил) дауно

Упают а"алогич " nPwePy 1. р бицин

Получают 0,09 г N-(Н -бутил-l-.дез-

35 оксифруктурон-1-ил-амид)-адриамицина g-(r eKoa что составлЯет 604 от теоРитического 1 ил) дауно

П Р и м е Р 8 . 0,53 г даУноРУби- рубицин 20 . 140 цина в виде основания и 0,4 r фруктозы растворяют в 3 мл диметилацетами40 да, добавляют 0,03 мл уксусной кисло- П р и м е ч а н и е. Т/С - отноше-. ты и перемешивают при 25 С в теение ние среднего времени жизни группы

24 ч. Далее аналогично примеру "1. леченых мышей к группе нелеченых

Получают 0,4 г g- (2-деэоксиглюкоэ- мышей (10,шт)

-2-ил)-даунорубицина, что составляет

604 от теоретического Исследования проводились при приПример 9, 0,53 г дауноруби- вивках мышам клеток лейкемии 4 1210 цина в виде основания и 0,75 г маль- в количестве 1О в нулевой день. Летоэы растворяют в 5 мл диметилацет- карство вводилось в брюшину ежеднев" амида, добавляют 0,1 мл уксусной но в течение пяти дней.

Составитель Л. Никулина

Редактор А. Курах Техред А.бабинец Корректор 6. Макаренко

130

Заказ 2514/44 Тираж 385 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета. СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, N-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул, Проектная, 4

3 101

Получают 0,5 г 11-(1-деэоксифруктурон-l-ил-метил)-даунорубицина, что составляет 703 от теоритического.

Т.пл. с разложением 168-171 С, МС-ФД м/з 717 (1003 М).

Пример 5 . 0,1 г адриамицина в виде основания и 0,3 г глюкозы растворяют в 1 мл диметилацетамида, добавляют 0,036 мл уксусной кислоты и перемешивают при 35 С в течение l2 ч. Далее аналогично примеру li

Получают 0,09 r 11-(1-деэоксифруктов-l-ил)-адриамицина, что составш ет 603.от теоретического.

Т.пл. 172-177 С,. МС-ФД м/э 705

1004

Пример 6 . 0,53 r даунорубицина и 0,3 r рибоэы растворяют в

3 мл диметилацетамида, добавляют

0,03 мл уксусной кислоты и перемешивают при 35 С в течение 12 ч.

Далее аналогично примеру 1.

Получают 0,5 гй-(1-дезоксикетоарабиноэ-1-ил) даунорубицина, что составляет 703 от теоретического.

1051 4 кислоты и перемешивают в течение

16 ч при 35 С. После окончания реак: ции добавляют 100 мл этилового эфира.

Полученный осадок отделяют на центри. -фуге и очищают по методу колюночной хроматографии на Si phadi x LH-20 в метаноле. Затем раСтвор концентри-, руют и осаждают этиловым эфиром ht-/

/1-дезокси-4(ЙЮ-глюкопираноэяг -фруктозы-1-ил/-рубидомицин в количестве 0,8 r, что составляет 50 от теоретического.

T.ïë. с разложением 187-189 С, МС-, MC-ФД м/з 852 (1003 М+1, м/з 874

30о M+Ha)

Билогическая активность дауноруби цина и его производных по отношению к мышиной лейкемии 1, 1210 приведена в таблице.

20