Способ получения @ -кофигурированных замещенных фенилпропанола

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S-КОНФИГУРИРОВАННЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛПРОПАНОЛА общей формулы Б -( Нг- clH- ciHzон. тГ ОНз где R- водород или метоксил, водород, трет-бутил, третбутоксил или метоксил отличающийся тем, что, с целью получения (-) -энантиомеров -целевых соединений, соответствующее замещенное коричного альдегида подвергают микробиологическому гидрированию с помощью дрожжей СО Saccharomyces cerevisiae : при 1040°С под воздействием аэрации возс духом в присутствии сахарозы с последуюр ей экстракцией полученного продукта хлористым метиленом и вьщелением целевого продукта упариванием. со 00 СП

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН, SU„„1098519

g(@) С 07 С 33/18

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ у: - ч

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ И .

ВИМА;, Н ПАТЕНТУ н,— бн- бн он.

I

Ен3 (21) 3229955/23-04 (22) 14.01.81 (31) Р 30013037 (32) 16. 01.80 (33) ФРГ (46) 15.06.84. Бюл . ¹ 22 (72) Кристов Картин, Вальтер Химмеле и Хардо Зигель (ФРГ) (71) БАСФ АГ (ФРГ) (53) 547.568. 1.07(088.8) (56) 1.Бюлер К.,Пирсон Д.Органические синтезы. ч. 1 M., "Иир", 1973„ с. 225.

2. Патент ФРГ № 2656747, кл . С 07 D 265/30, 1978 (прототип) .

3. Chem. Abst;, 91, 290, N 35422.

4. Kieslich К., Synthesis. 1969, ¹ 4, с ° 1971. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ S-КОНФИГУРИРОВАННЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛПРОПАНОЛА общей формулы где R — водород или метоксил, R — водород, трет-бутил, третн бутоксил или метоксил отличающийся тем, что, с целью получения (-) -энантиомеров .целевых соединений, соответствующее замещенное коричного альдегида подвергают микробиологическому гидрированию с помощью дрожжей

Saccharomyces cerevisiae: при 1040 С под воздействием аэрации воздухом в присутствии сахарозы с последующей зкстракцией полученного продукта хлористым метиленом и выделением целевого продукта упариванием.

1098519

ОбНз бЯ= сЖ е. g

4

Изобретение относится к новым способам получения S-конфигурированных замещенных фенилпропанола, которые могут быть использованы для получения эффективных фунгицидов, например 1-(3-(n -трет-бутилфенил)-2-метил -цис-3,5-диметилморфолина.

Для получения указанного фунгицида используются различные замещенные фенилпропанола. Известны раз- 1р личные химические способы получения незамещенного и замещенного фенилпропанола. Так, незамещенный фенилпропанол получают восстановлением коричного альдегида с помощью боргидрида натрия, стабилизированного

107-ным метанольным раствором щелочи, или с помощью алюмогидрида лития (13.

Наиболее близким техническим решением к предложенному является способ 20 получения замещенного фенилпропанола, в частности 3- (и -трет-бутилфенил)-1, 2-диметилпропаиола, путем гидрирования водородом 3-(и-трет-бутилфенил) -2метилакроилина в водно-щелочной сре- 25 де в присутствии палладиевого катали-. затора и гидроокиси кальция с послеФ дующим превращением полученного замещенного пропионового альдегида гидрированием на палладии на угле в 50 среде спирта в целевой замещенный пропанол 2 ).

Однако сведений о конкретной конфигурации полученного соединения не имеется.

Известно, что превращение эфиров коричной кислоты в диметоксистирены и диметоксипропанол зависит от конфигурации вокруг двойной связи, т.е. для соединения формулы

40 где R-R1 — водород;

К2- карбоксил; имеется две конфигурации F. и Z, при- 50 чем F. — êîíôèãóðàöèÿ декарбоксилируется, Z-конфигурация остается без изменений, а восстановление двойной связи до спирта протекает через промежуточное образование альдегида 33 J. 55

Однако для Е-конфигурации действие биологических средств на гидрирование заранее не предсказуемо.

Известны способы превращения различных соединений с помощью биологических средств, например микробиологического гидрирования соединений как по двойной связи, так и различных функциональных групп до спиртов (4 3.

Однако в качестве объектов гидрирования используются в основном алифатические соединения, а ароматические альдегиды восстанавливаются очень плохо. При этом химические методы восстановления альдегидов значительно

t превосходят микробиологические и последние применяют лишь в случаях, когда используют сложные структуры, не поддающиеся химическому восстановI лению. В случае использования ненасыщенных неразветвленных соединений микробиологическое гидрирование не обеспечивает необходимого результата.

Цель изобретения — разработка микробиологического способа получения

S-конфигурированных замешенных фенилпропанола, обеспечивающего получение (-)-энантиомеров, которые являются более активными соединениями по сравнению с (+) -энантиомерами.

Поставленная цель достигается способом получения S-конфигурированных замещенных фенилпропанола общей формулы

„(/ 1

Dli -CH — СН OH

2 2

t где R — водород или метоксил, И

R — водород, трет-бутил, третбутоксил или метоксил, путем микробиологического гидрирования соответствующего коричного альдегида с помощью дрожжей Saccharomyces о

cerevisiae при 10-40 С под воздействием аэрации воздухом в присутствии сахарозы с последующей экстракцией полученного продукта хлористым метиленом и выделением целевого продукта упариванием.

Предлагаемый способ в достаточно простых условиях обеспечивает гидрирование как ненасыщенной связи, так и апьдегидной группы, причем присутствующие в определенных случаях метоксильные и трет-бутоксильные не затрагиваются.,Продукты образуются ,в виде (-)-энантиомеров.

Следует отметить, что для дрожжей необходим источник углерода, который

10985

19 4 няют и получают 4,1 г (51X) (S)-3-(n -трет-бутнлфенил)-2-метилпропанол-1 с т.кип. 120-122 С/0,7 мбар иЩ> = о

= -7,64 . С помощью ЯИР установлено, что продукт состоит из одного (-)-энантиомера.

Пример 2. Получают замещенные фенилпропанола структура которых указана в таблице. В этой же таблице показаны структуры исходных соедине. ний, а также количество в граммах, процентный выход целевого продукта, его температуры кипения.

Процесс ведут в круглодонной колбе с мешалкой при 30 С и скорости перемешивания 300 об/мин.

Исходная смесь содержит: дистиллированная вода 300 мп, сахароза 50 r, сухие дрожжи Saccharomyces cerevisiae

30 г.

После 15-минутного брожения загружают 1,5 г исходного ненасыщенного альдегида и инкубируют 24 ч. Затеи культуральную смесь три раза экстрагируют хлористым метиленом, экстракт высушивают и упаривают сначала при нормальном давлении, а затем в вакууме.

Структура этих соединений аналогична по виду анантиомера веществу по примеру 1.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает получение (-)-энантиомера.

Температура кипения

ВыхоД

Исходное соединение Целевое соединение г ) Е вводится в виде сахарозы, ибо.в этом случае микроорганизмы долгое время остаются активными.

Фермантативная среда может содержать неорганические соли и стимулирующие рост вещества - витамины.Среда должна иметь рН2-10, в основном

3-8, а исходный продукт. быть в виде

0,1-5Х-ной концентрации. Время ферментации колеблется в широких пре- f0 делах (5-200 ч).

Пример 1. Способ получения (S)-3-(и -трет-бутилфенил)-2-метил-пропанола °

В чистый нестерилизованный, снаб- 1 женный мешалкой ферментатор (6 л) загружают дистиллированной воды 1,8 ч. сахарозы 90 г, прессованные дрожжи

ВассЬагошусев cerevisiae 200 г,3-(п-трет-бутилфенил)-2-метил-2-пропеналь-1 8 r,ýòàíîëà 30 мл,антивспени-, ватель на основе силикона 2 r.

Процесс ферментации ведут при скорости перемешивания 500 об/мин, о температуре 30 С, степени аэрации воздухом 1 ч по объему воздуха на объем культуральной жидкости в минуту и времени проведения процесса 52,5 ч.

По окончании процесса клеточную массу центрифугируют (отделяют от питательной среды), экстрагируют обе фазы хлористым метиленом, объединенные экстракты Высушивают (Иа2$0 ) и упаривают. в вакууме. Остаток перего0,43 28 72-76 С/0,3 мбар I 41 93 .Не определяется

1098519 б

Продолжение таблицы

Выход г ) Температура кипения

Целевое соединение

Исходное соединение НЗ 3

Нз 0 dH (Н н,он

130-140 С/

/0,6 мбар

1,24

82 н

НД-6H -Н н 1 38 о 3 нфо

91 147-152 С/

/0,7 мбар

Составитель Г. Андион

ТехРед М.Кузьма

Редактор М. Келемеш

КоРРектоР М. Щарощи

Заказ 4228/46

Тираж 410

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5

° Ь

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4