Устройство для моделирования клеточной популяции нормальной и опухолевой тканей

 

УСТРОЙСТВО ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ НОРМАЛЬНОЙ И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЕЙ, содержащее канал из последовательно соединенных М модулей, состоящих из генераторов временных интервалов, о тличающееся тем, что, с целью моделирования режимов облучения и химиотерапии, оно дополнительно содержит (V-l) каналов, соединенных последовательно, а модуль содержит соединенные последовательно элемент ШШ, элемент НЕТ, реверсивный счетчик, логический элемент , схему И, выход которой соединен с входом генератора временных интервалов, выход которого соединен с первым входом элемента ИЛИ, второй вход которой соединен с выходом логического элемента, а также генератор случайных импульсов, включенный между входами логического элемента и элемента НЕТ, и стохастический распределитель, вход которого соединен с выходом элемента НЕТ и СП вычитающим входом реверсивного счетчика , причем выходы стохастического распределителя соединенычерез элемент ИЛИ с входами модуля своего и следующего каналов.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

4(51) G 06 F 15/20

М

ВГ;--: - ".6 I

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3452840/28-13 (22) 11.07.82 (46) 30.04.85. Бюл. У 16 (72) Р.Э.Гут, А.В.Зорин, С.А.Юстинов и А.Ю.Яковлев (71) Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт (53) 615.475(088.8) (56) 1. Отчет НИР "Исследование режимов фракционного облучения опухолей методом математического моделирования". Л., ЦНИРРИ, с. 50, 1981. (54)(57) УСТРОЙСТВО ДЛЯ МОДЕЛИРОВАНИЯ КЛЕТОЧНОЙ ПОПУЛЯЦИИ НОРМАЛЬНОЙ

И ОПУХОЛЕВОЙ ТКАНЕЙ, содержащее канал из последовательно соединенных М модулей, состоящих из генераторов временных интервалов, о тл и ч а ю щ е е с я тем, что, с целью моделирования режимов облучения и химиотерапии, оно дополнитель но содержит (A — 1) каналов, соеди— ненных последовательно, а модуль содержит соединенные последовательно элемент ИЛИ, элемент НЕТ, реверсивный счетчик, логический элемент, схему И, выход которой соединен с входом генератора временных интервалов, выход которого соединен с первым входом элемента ИЛИ, второй вход которой соединен с выходом логического элемента, а также генератор случайных импульсов, включенный между входами логического элемента и элемента НЕТ, и стохастический распределитель, вход которого соединен с выходом элемента НЕТ и вычитающим входом реверсивного счетчика, причем выходы стохастического распределителя соединены. через элемент ИЛИ с входами модуля своего и следукицего каналов.

1111601

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использо— нано, например, для изучения динамики клеточных популяций злокачественных опухолей и для разработки режимов облучения и химиотерапии таких опухолей.

Известно устройство для моцелирования клеточной популяции, содержащее канал из последовательно соединенных М модулей, состоящих из генераторов временных интервалов (1)

Данное устройство позволяет моделировать процессы роста клеточной популяции. Однако оно позволяет моделировать клеточную популяцию небольшого объема и позволяет моделировать популяции лишь таких клеток, которые находятся в непораженном состоянии, и не дает воэможности исследовать процессы, протекающие в популяции при воздействии на нее облучения и химических веществ, когда клетки могут изменять состояния.

Цель изобретения — моделирование режимов облучения и химиотерапии.

Цель достигается тем, что в устройство для моделирования клеточной популяции, содержащее канал из последовательно соединенных М модулей, состоящих из генераторов временных интервалов, дополнительно содержит (-1) каналов, соединенных последовательно, а модуль содержит соединенные последовательно элемент ИЛИ, элемент НЕТ, реверсивный счетчик, логический элемент, схему И, выход кото— рой со динен с входом генератора временных интервалов, выход которого соединен с первым входом схемы ИЛИ, второй вход которого соединен с выходом логического элемента, а также генератор случайных импульсов, включенный между входами логического элемента и элемента НЕТ, и стохастический распределитель, вход которого соединен с выходом элемента НЕТ и вычитающим входом рецерсивного счетчика, причем выходы стохастического распределителя соединены через элемент ИЛИ с входами модуля своего и следующего каналов.

На чертеже изображена функциональная схема устройства.

Устройство содержит 1(1 идентичных по структуре каналов, каждый канал имеет М модулей. В каждом канале содержатся четыре модуля 1, 5

t(o

4О

2, 3, 4. Номера позиций, присвоенных модулям, снабжены индексами, соответствующими номеру канала. Верхний по схеме ряд модулей 1, 21, 3, 4,, образующий первый канал, имеет единичный индекс. Последний (нижний) ряд модулей 1, 2(„, 3g

4(1, образующих (-й канал, имеют индекс H . В дальнейшем при изложении использованы номера позиций 1-4 без индексов, это значит, что соответствующий текст относится ко всем модулям данной позиции незави— симо от канала, в котором находится данный модуль.

Каждый модуль имеет генератор 5 временного интервала, реверсивный счетчик 6 с входами сложения + и вычитания —, генератор 7 случайного импульсного потока, стохастический распределитель 8, элемент НЕТ 9, элсмент И 10, логический элемент 11, элемент ИЛИ (2, Кроме того, каждый модуль снабжен входным элементсм ИЛИ

13, 14, 15, 16. Обозначения позиций этих элементов ИЛИ снабжены такими же индексами, как и соответствующие модули. Реверсивные счетчики 6 первых модулей 1 всех каналов имеют дополнительный суммирующий вход + доп

Каждый модуль имеет три входа. Первый вход 17 связан с входом элемента И 10, второй вход 18 подключен к суммирующему входу + реверсивного счетчика 6. Третий вход 19 связан с дополнительным суммирующим входом ь доп. счетчика 6.

В каждом модуле выход генератора 7 через элемент НЕТ 9 подключен к входу стахостического распределителя 8. Управляющий вход генератора 7 подключен к счетчику 6.

Кроме того, выход элемента НЕТ 9 подключен также к вычитающему вхоцу— реверсивного счетчика 6. Логический элемент 11 по входам связан с суммирующим счетчиком, а по выходу соединен с входами элемента И 10 и элемента ИЛИ 12. Второй вход элемента ИЛИ 12 подключен к выходу генератора 5 временного интервала, а выход соединен с управляющим входом элемента НЕТ 9. Выход элемен— та И 10 связан с входом генератора 5 временного интервала.

Стохастические распределители 8 в моцулях 1-3 имеют по (8 +1) выходов

Эти выходы являются выходами соот1111601 ветствующего модуля, Первый (верх— ний по схеме) выход всех модулей 1 подключен к входу элемента. ИЛИ 14 (входному элементу ИЛИ второго модуля 2 первого канала). Второй выход всех модулей 1 таким же образом подключен к входному элементу ИЛИ второго модуля второго канала и т.д. так, что и -й выход модулей 1 подключен к входному элементу ИЛИ второго модуля М -го канала (п = 1, и )

Последний (Ь+1)-й выход не подклю— чен никуда.

Аналогичным образом О-й выход всех модулей 2 подключен к входному элементу ИЛИ 15 Й третьего моду— ля 311 М-ro канала, а выходы третьих модулей 3 подключены к входным элементам ИЛИ 16 четвертых модулей 4.

Стохастический распределитель 8 модулей 4 имеет три выхода, т.е. последние модули 4 всех каналов в отличие от остальных моделей имеют три выхода. Первый выход модуля 4 N

Ц-го канала подключен к входному элементу ИЛИ 13 М и к третьему входу 19 первого модуля 1К этого же канала. Второй выход модуля 4 N также подключен к элементу ИЛИ 13 N u к второму входу 18 модуля 1N. Третий выход модулей 4 не подключен

30 никуда.

Выход элемента ИЛИ 13 подключен к первому входу 17 соответствующего модуля 1. Входные элементы ИЛИ 1416 связаны по своему выходу с первым и вторым входами 17 и 18 соответст— вующих им модулей 2-4.

Работа устройства происходит следующим образом. 40

Каждый из каналов устройства соответствует определенному состоянию (степени поражения) клеток. Первый канал моделирует ту часть клеточной популяции, которая находится в нор- 45 мальном (непораженном) состоянии.

Следующий канал моделирует часть популяции, клетки которой имеют первую степень поражения и т.д. Последний Й вЂ” и (нижний по схеме) канал со- SO ответствует наибольшей степени поражения, при которой клетки еще остаются жизнеспособными и сохраняют способность к воспроизводству.

Любая клетка, в каком бы состоянии она не находилась, в процессе своего изменения проходит через 9 фаз (обычно М = 4). Различные фазы, через которые проходят клетки, имитируются модулями 1 — 4. Рассмотрим по— этому первоначально работу одного модуля (на примере модуля 1).

Количество клеток, находящихся в той фазе и в том состоянии, которым соответствует данный модуль, изображается двоичным числом, записанным в реверсивном счетчике 6.

Предположим, что в исходном состоянии в счетчике б записано нулевое число, т.е. клетки, находящейся в данной (первой) фазе непораженного состояния.

Логический элемент 11 построен таким образом, что он фиксирует лишь определенные числа, записанные в счетчике 6, и при появлении этих чисел формирует на своем выходе единичный сигнал. В частности, эле1 мент 11 может фиксировать только нулевое число. В этом случае, поскольку в исходном состоянии в счет чике 6 записано именно нулевое число, на выходе элемента 11 имеется единичный сигнал, который открывает элемент И 10, и через элемент ИЛИ 12 поступает на управляющий вход эле— мента НЕТ 9.

Генератор 7 случайного импульсного потока на своем выходе непрерывно формирует короткие импульсы, появляющиеся в случайные моменты времени, Интенсивность потока импульсов, формируемого генератором 7, зависит от числа, записанного в счетчике 6.

Чем больше число, тем интенсивнее поток. Эти импульсы поступают на элемент НЕТ 9, однако, поскольку на управляющем входе этого элемента имеется единичный сигнал, элемент HET 9 заперт, и импульсы от генератора 7 не проходят иа выход элемента HET 9.

Предположим теперь, что на левый вход элемента ИЛИ !3 поступил импульс. Этот импульс проходит через элемент ИЛИ 13, через открытый элемент И 10, запускает генератор 5.

Генератор 5 вырабатывает единичный импульс длительностью, который поступает на вход элемента ИЛИ 12.

Импульс, поступивший на вход элемента ИЛИ 13, одновременно через .вход 17 поступает на с лкмирующий вход + реверсивного счетчика 6 и записывает в нем единицу, Поскольку логический элемент 11 реагирует лишь на нулевое состояние счетчика 6, 1 11 1601 единичный сигнал с выхода элемента 11 снимается, и элемент И 10 закрывается. Однако, так как генератор 5 к этому моменту уже запущен, единичный сигнал с выходя этого генератора через элемент ИЛИ 12 поступает на управляющий вход элемента НЕТ 9 и поддерживает элемент НЕТ 9 закрытым. Таким образом, элемент НЕТ 9 закрыт в течение всего времени, по10 ка счетчик 6 пуст, и еще в течение времени ь после поступления первого импульса. В течение этого вре— мени счетчик 6 может заполняться или сохранить единичное состояние в зависимости от того, будут ли еще поступать на него импульсы за зто время., л

По истечении времени ь единичный сигнал с выхода генератора 5 снимается, и элемент НЕТ 9 открывается.

Следовательно, очередной импульс, который появится на выходе генератора 7, сможет пройти через элемент НЕТ 9. Этот импульс поступает на вычитающий вход — счетчика 6, уменьшая его содержимое на единицу.

Одновременно тот же импульс поступает на стохастический распределитель 8.

Распределитель 8 построен таким 30 образом, что каждый импульс на входе вызывает появление единичногс сигнала на одном из его выходов. Номер этого выхода выбирается в соответ— ствии с заранее заданным случайным 5 законом таким, что на первом выхо— де сигнал появляется с вероятностью Р!, на втором — с вероятностью Р и т.д, вплоть до (!!+1) — ro вьгхода, где вероятность появления

Если эта подпитка прекращается, то после того, как из реверсивного ! счетчика извлечена последняя единица, поток имг ульсов на входе так же прекращается и возоби<>.-з„!Ьется ие л ранее чем через время . !1ос.!е ТОго, как на модуль вновь станут поступать импуль! и..

Обраòèìñÿ те Iepr к работс устройства я целом.

Рассмотрггм лервоиа гальио случаи

r оделированиг! клет -;и Ой популяции в ее нормальном ссстояиии, т.е, и= поВBергшeйс r7 Об )гучению.

В этом случае функционирует ли!г!ь первый канал, а стохастические распределители 8 в модулях 1, 2 „ и зйблокирОЗзяны и устягговлг. .ны таким

o,разОм, что r»! x функционирует только леряыи В Ixo,rr,1 т, е а я=- 0 (! = 2,... М +,!, Каж,цая молодая клетка начинает cBoKi жизнь в первой фазы. Количество клеток, находящихся в первой фазе, записан" я реверсивном счетчике 6 модуля

Поскольку раслр"-делитель 8 заблокирован., выходные импульсы появляются лишь на первом вьгходе модуля 1! . ПОток этих импульсов, имитирующих поток клеток, вьгходящих из первой фазы и вступающих во вторую, поступает

H, элемент ИЛИ 141 и через него попадает на входы 17 и 18 модуля 2! .

Содержимое реверсивного счетчика в модуле 2 соответствует количеству клеток, находящихся во второй фазе. Входной поток импульсов на элемент ИЛИ 14! имитирует поток клеток, вьгходящих из первой и входящих ве вторую фазу. Распределитель в мо— дуле 2 также заблокирован, и поток импульсов с первого выхода, поступгющий на элемент ИЛИ 15, имитирует поток клеток, вышедших из второй фазы и вступающих в третью.

Аналогичным образом поток импульсов с ггервого выхода модуля 3, поступающий на вход элемента ИЛИ 16 имитирует выход клеток из третьей и вступление в четвертую фазу. Стохастический распределитель последнего модуля 4 не заблокирован. В Отличие от остальных он имеет только

1111601 три выхода, на которых появляются импульсы с вероятностью „, 2 3

Если импульс появился на первом выходе, то он поступает на вход 18 модуля 1 и на элемент ИЛИ 13 .

Импульс с второго выхода модуля 4 поступает на элемент ИЛИ 13 и вход 17 модуля 1 . Наконец, если импульс появляется на третьем выходе модуля 4 1, он никуда не поступает и теряется. Подача импульса на вход 18 модуля 1 увеличивает содержимое счетчика 6 в этом модуле на две единицы, а импульс на входе 17 увеличивает содержимое счетчика 6 на одну единицу. Импульсы на выходах модуля 4 имитируют завершение очередной клеткой последней фазы.

При этом с вероятностью Р появляются две молодые клетки, вступив— шие в первую фазу (появление импульса на первом выходе модуля 4 и возрастание содержимого счетчика 6 на две единицы). С вероятностью молодые клетки не появляются. Указан ные события соответствуют трем возможным исходам последней фазы: делением с сохранением обоих потомков, делением с гибелью одного потомка и гибель обоих потомков.

Изменяя длительности импульса генераторов 5 и генераторов 7, можно изменять статистические характеристики длительности каждой фазы. Если изменять вероятности 11, можно управлять интенсивностью размножения и гибели. Все это позволяет имитировать клеточную популяцию в ее непораженном состоянии и изучать ее динамику при различной интен. сивности протекания процессов в ией.

Предположим теперь, что популяция подвергнута действию облучения.

Облучение приводит к тому, что клетки из нормального состояния переходят в состояние с разной глубиной, т.е. с разной степенью поражения. Иначе говоря, ранее однородная клеточная популяция окажется расслоенной, и в множестве клеток появятся подмножества с различными состояниями. Таким образом, в устройстве необходимо моделировать процесс перехода клеток иэ непораженного состояния с. различными степенями поражения и жизни клеток в этих пораженных состояних. Кроме того, необходимо моделировать описанный во вводной части встречный процесс улучшения состояния клеток.

Эти npo> tw ca в описанном устройстве .следующим образом

В рассматриваемом режиме каждый канал моделирует часть популяции, которая находится в состоянии с определенной глубиной поражения. Соот. ветственно этому номер канала (И = 1,N) называется глубиной состояния. Первый канал, как было описано вьппе, моделирует непораженное состояние. Последний канал 1 -й соответствует наибольшей глубине поражения, при которой клетки еще сохраняют жизнеспособность. Переход в (М+1)-е состояние означает гибель клетки.

При работе устройства в этом режиме стохастические распределители 8 во всех модулях разблокированы.

При появлении импульса на его входе распределитель 8 с некоторыми заданными вероятностями формирует сигна25

,лы на любом из своих (И+1) выходов °

При появлении импульса на первом выходе модуля 1 происходит увеличение содержимого счетчика в модуле 21

Это соответствует тому, что, несмот—

30 ря на облучение, одна какая-то клетка, находившаяся в это время в первой фазе, сохранила нормальное состояние и перешла во вторую фазу этого состояния. д Если импульс появился на втором выходе модуля t! этот импульс через входной элемент ИЛИ поступает на второй модуль второго канала и увеличивает содержимое счетчика в этом

40 модуле и т.д. В общем случае появление импульса íà !! м (й = 1, ) выходе канала увеличивает на единицы содержимое второго модуля 11 -ro kaHaJia.

Это соогветствует тому, что соответ45 ствующая клетка, находившаяся во время облучения в первой фазе, получила A -ю степень поражения и перешла во вторую фазу A --ro состояния.

Поскольку (М+1)-й выход модуля 1

SO не подключен никуда, появление импульса на этом выходе приводит к потере этого импульса. Следовательно, клетка, находившаяся в момент облу.чения в первой фазе, в результате

55 воздействия оказалась уничтоженной.

Обратимся теперь к модулю 1И.

Как и для модуля !, появление импульса на и -м выходе этого модуля

1111601 на втором выходах вероятность разбы сохранения клестепени поражения первом, а затем и модуля 4, так как множения или хотя так с увеличением

5 снижается.

ВНИИПИ Заказ 2815/2 Тираж 710 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вызывает увег ичение содержимого счетчика 6 в модуле 2п. Это означает, что клетка, находившаяся в первой фазе состояния с наибольшей глубиной поражения, улучшила свое состояние (при h = 1, g — 1), не изменила его (Ь Й), или погибла (g = Й +1) . В общем случае появление импульса на

tl-м выходе некоторого модуля 1.„(k =

1, ...., М ) и, следовательно, увеличение содержимого счетчика в модуле 2 и означает, что клетка, находившаяся в первой фазе K -ro состояния, улучшила свое состояние (и i k ), сох ранила его (и = k), ухудшила (n 4) или погибла (n = К +1) .

То же самое относится к любому ив модулей 1, 2, 3. Работа последних модулей 4 любого состояния не отличается от описанной выше работы модуля 4 при моделировании нормального состояния.

Чем глубже состояние, тем меньше вероятность появления сигнала на

Таким образом, предлагаемое устройство позволяет моделировать поаедение клеточной популяции как в нор— мальном, так и в пораженном состояниях. Поскольку вероятность перехо дов в пораженные состояния связана с дозами облучения, устройство может быть использовано для моделирования проведения популяции при облучении различной интенсинности, а так— же при фракционированном облучении, Для этого в процессе проведения эксперимента необходимо изменять вероятности переходов. Это позволит использовать предлагаемое устройство, например, пни разработке планов. лечения организмов, пораженных злокачественной опухолью.