Способ получения платино-диаминовых комплексов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛАТИНОДИАМИНОВЫХ КОМПЛЕКСОВ общей формулы R . CHg-lJHx /X Р1 R OHj-lfH Х когда RI -CHj и Rj - R, Rj - СНг-С ну, CjH-, R, Ri изо тогда X - С1, Rj- CjHj, тогда или когда RI 2X - SO, или когда R и R вместе образуют 4-6-членное циклическое кольцо, тогда .X - J, С1 или 2Х - 80+, или -OCOv/- -ocoVv отличающийся тем, что соответствующий диамин добавляют к нагретому водному раствору и KI или добавляют водный раствор (Л к соответствующему хлоргидриду диамина и затем добавляют к нагретому раствору NaOH до рН 6 с последующим В1 |делением целевого продукта указанной общей формулы , где X может быть С1 или I, ив случае, если X - I, продукт обрабатывают нитратом серебра в водной Од среде с пос}1едующим взаимодействием о ;о с солью соляной, серной или 1,1-циклогександикарбоновой кислоты. 00 sj

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (!9) (! !) 415!! С 07 F 15/00 с 4

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

r10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

К, = к изо СЗН тогда Х вЂ” С1, -оооО к Сн,-мн,, Х 2 2

2 когда R(-СН и R2 — C2Hj

Кф; С Н 1

R„= К2 — CH2-С Н, (21) 2788104/23-04 (22) 06.07.79 (31) 78.07334 (32) 06.07.78 (33) Нидерланды (46) 07.06.85. Бюл. 9 21 (72) Ян Берг, Эрик Ян Бюльтен и Франсуа Вербек (Нидерланды) (71) Недерландзе Централе Организатие фор Тоегепаст-Натурветеншаппелийк Ондерзоек (Нидерланды) (53) 546.922.07(088.8) (56)1,"J. Chem. EL" ° 1977в 54 12ю р. 739.

2. "Jndian J. Chem"., 1970, В 8, р. 194. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛАТИНОДИАМИНОВЫХ КОМПЛЕКСОВ общей формулы или когда Rz R 2 С 2H> тогда

2Х - SO,Ф или когда R и R вместе образуют 4-6-членное циклическое кольцо, тогда,Х вЂ” J Cl или

2Х вЂ” SO, или отличающийся тем, что соответствующий диамин добавляют к нагретому водному раствору KgPtClg и KI или добавляют водный раствор

KgPtCl к соответствующему хлоргидриду диамина и затем добавляют к нагретому раствору NaOH до рН 6 с последующим выделением целевого продукта укаэанной общей формулы, где Х может быть С1 или I, и в случае, если Х вЂ” I продукт обрабатывают нитратом серебра в водной среде с последующим взаимодействием с солью соляной, серной или 1, 1-цик- логександикарбоновой кислоты.

1 1160, Изобретение относится к способу получения новых платино-диаминовых комплексов, предназначенных для ле чения раковых заболеваний, таких как злокачественные образования 5 и злокачественные опухоли, а также к самим медицинским препаратам, полученным в результате применения указанного способа.

Известны платино-диаминовые ком- 10 плексы и применение цис-платино-диаминдихлоридов(цис-ПДД) для лечения рака 13.

Платиновые соединения обладают широким спектром противо пухолевого 15 действия, однако для них характерна почечная токсичность.

Известен-способ получения цис--платино-диаминдихлорида (.".).

Целью изобретения является спо- 29 соб получения новых платино-диаминовых комплексов.

Поставленная цель достигается способом получения платино-диаминовых комплексов общей формулы 25 когда R„СНз " Rq — С Ч, R„= R2 — С Н, R — R2 CQ-C H

R — R — изо=СзН, тогда Х вЂ” С1

35 или когда R R — С Н, тогда 2Х вЂ” SO или когда К„и R вместе образуют

4-б-членное циклическое кольцо, тогда Х вЂ” I, Cl или 2Х вЂ” $0, -oco заключающимся в том, что соответствующий диамин добавляют к нагретому водному раствору K PtC1 и KI или 45 добавляют водный раствор К Р С1 к соответствующему хлоргидрату диамина и затем добавляют к нагретому раствору Na0H до рН б с последующим выделением целевого продукта общей 50 формулы (1), где Х вЂ” С1 или I, и в случае, если Х " I, продукт обрабатывают нитратом серебра в водной среде с последующим взаимодействием с солью соляной, серной или 1, 1-цикло- 55 гександикарбоновой кислоты.

В терминах терапевтической активности такие новые соединения прояв937 ляют интересную противоопухолевую активность против большого числа различных типов опухолей, таких как

P 388 лимфоцитная лейкемия, 1210 лимфоидная лейкемия, эпендимобластома и В 16 меланокарцинома. Терапевтическая активность новых соединений выше, чем у цис-ПДД, который использовали в качестве экспериментального клинического хемотерапевтического средства.

Недостатком применяемого на практи ке ГЩД, как и всех других противоопухолевых платиновых комплексов, является высокая токсичность таких соединений, причем почечная токсичность является наиболее опасной и весьма ограничивает дозировку, корую можно применять на практике.

Несмотря на значительные поиски в этой области, не удолось разработать соединения, обладающие противоопухолевой активностью, сравнимой с активностью ПДД, но значительно более низкой (почечной) токсичностью.

Новые комплексы не оказывают вредного влияния на деятельность почек. Основной метод определения почечной токсичности заключается в оценке процентного количества мочевинного азота в крови (ВУИ), который также определяется как непротеиновый азот (NPN).

Уровни мочевиного азота в крови оценивают на 4,7 и 11 дни после применения лекарства. Значения ВУИ

30 мг обычно считаются указанием на вызванную действием лекарства нефротоксичность. В отличие от цис-IIDD ни одно из новых соединений не вызывает значительного увеличения значений ВУИ. При дозировках, соответствующих Ь0, -количеству, как и при дозировках, соответствующих

LD q-количеству, содержания мочевинного азота в крови являются идентичными контрольным значениям. В отличие от этого, соединение IIDD npu дозе LDqo через указанное время приводит к повышению содержания мочевинного азота в 4 раза, а при

LD®-äoçå это количество увеличивается не менее чем в 11 раз.

В табл. 1 представлены данные по противоопухолевой активности на мышах, в табл. 2 — данные о содержании мочевинного азота в крови, S0

3 11609 после применения платиновых комплек сов (на крысах).

Соединения, указанные в табл. 1 и 2, получают, подвергая взаимодей" ствию соединения платины с 2,3-эамещенным 1,3-алкандиамином согласно способу 2

Пример 1. цис-Дииод-1, 1-ди(аминометил)циклогексанплатина 1 10

К раствору, состоящему из 16 г

KgPt С1 в 160 мл воды, добавляют раствор 26,4 г KI в 20 мл воды и полученную смесь нагревают в течение 5 мин на водяной бане. 15

Вслед за этим добавляют 6,4 r

1, 1-ди(аминометил)циклогексана и смесь перемешивают в течение 5 мин, осадок отфильтровывают с подсосом и трижды промывают горячей водой, 20

2 раза холодным этиловым спиртом и 2 раза эфиром. Выход 22, 1 r.

В нижеследующих примерах спектры

ЯИР получают на приборе Вариан . 60 Гц в растворе ДМСО-Д6 (co стан- 25 дартом тетраметилсиланом для малых количеств соединений. Полученные данные приведены в частях на миллион.

Пример 2. цис-Дихлоро-1,1-ди(аминометил)циклогексанплати- 3Q на (11) .

11,8 r дииодопроизводного,полученного по примеру 1, добавляют к раствору 6,6 r ApNO> в 48 мл воды.

Затем полученную смесь перемешивают в течение 10 мин при 95-100 С, AgI отфильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют 3,28 r КС1 и полученную. смесь перемешивают в течение 12 мин 4ф при 95-100 С, затем смесь охлаждают, полученный осадок отфильтровывают с подсосом и промывают водой. Выход

6,0 r.

Элементный анализ. 45

Вычислено,X: С 23,53, Н 4,45;

N 6,87; Pt 47,80.

Найдено,X: С 23,32, H 4,46, N 6,86, Pt 47,63.

СН (кольца):1,3, широкий пик, СН (у азота): 2,2 триплет, НН :3 широких пика 4,8, 4,2 и 5,5.

Пример 3. цис-Циклопентаметиленмалонат-1, 1-ди(аминометил)циклогексанплатина (11). 55

20,65 г дииодидного производного, полученного по примеру 1, добавляют к раствору 11,65 r AgN03 в 85 мп

37 4 воды. Затем раствор перемешивают в течение 10 мин при 95-100 С. Agl отфильтровывают и промывают водой.

Пока фильтрат еще горячий, к нему добавляют раствор 5,0323 r циклопентаметиленмалоновой кислоты в 114,34мл

0,51125 H. Na0H, полученную смесь нагревают в течение 12 мин при

95-100 С. Затем смесь охлаждают, остаток отфильтровывают с подсосом и промывают водой. После сушки при пониженном давлении полученный про.дукт экстрагируют 4 л метанола, метанольный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают до прозрачности и полученный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 500 мп спирта, отфильтровывают с подсосом и промывают метанолом

Выход 4,75 г.

Элементный анализ.

Вычислено,X: С 37,86, Н 5,56, N 5,52; Pt 38,46.

Найдено,X: С 37,50; Н 5,50, N 5,60, Pt 38, 19.

СН (кольцо):1,3 уширенный сингрет

СН (у азота):2,3 широкий пик, NH,: 3 пика 5,3, 4,7 и 5,9.

Аналогично примерам 1 и.2 получают следующие соединения, причем все они кристаллы очень бледного желтого цвета.

Пример 4. цис-Дихлор-(2-метил-2-этил)-1,3-пропандиаминпла тика (11).

К раствору 8.05 r K>PtCl< в 80 мп воды добавляют раствор 13,2 г KI в

10 мп воды и смесь нагревают в течение 5 мин на водяной бане при 95 С, После этого добавляют 2,5 г 2-метил-2-этил-1,3-диаминопропана и после неремешивания полученной смеси в течение 5 мин при 95 С осадок отсасывают и промывают трижды водой, дважды холодным эталоном и дважды эфиром с образованием 95 г (84 вес.Ж) цис-дииодо-(2-метил-2-этил)-1,3-пропандиаминплатины (11). 3,2 г дииодопроиз водного добавляют к раствору 1,88 r

AgN0> в 15 мп воды.

5,65 г дииодопроиэводного добавляют к раствору 3,23 r КС1 в 25 мп воды. После перемешивания раствора в течение 10 мин при 95 С (защищенного от воздействия света) -АяУ отфильтровывают и промывают водой.

К прозрачному фильтрату добавляют

1,64 r КС1 и смесь перемешивают в

1160937

30 течение 12 мин при 95 С. После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 2,1 г (55 вес.7).

Элементный анализ. 5

Вычислено,7: С 18,85, H 4,22, N 7,33, Pt 51,04, Cl 18,55.

Найдено,7: С 18,73; Н 4,14;

N 7,26, Pt 51,33; Cl 18,69, Пример 5. цис-Дихлор-2,2-диэтил-1,3-пропандиаминплатина .(11)

К раствору 4,45 r К РсС1 в 45 мл воды добавляют раствор Z,11 г KI в 5 мл воды и смесь нагревают при

95 С в течение 5 мин íà т эдяной 15 бане. После этого добавляют 1,55 r бис-(2-этил)-1,3-диаминопропана и после перемешивания полученной смеси в течение 5 мин при 95 С осадок отсасывают и промываю трижды водой 20

Э дважды холодным этанолом и дважды эфиром с образованием 4,2 г (72 вес.X) цис-дииодо-2,2-диэтил-1,3-диаминопропанплатины (11) .

3 г дииодного производного добавляют к раствору 1,53 г АрИО в

12 мл воды. После перемешивания в течение 10 мин при 95 С (при защите от воздействия света) AgI фильтруют и промывают водой.

К прозрачному фильтрату добав— ляют 0,745 r КС1 и полученную смесь перемешивают в течение 12 мин при 95 С. После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 1,4 r (70 вес.Ж).

Элементный анализ.

Вычислено,X. С 21,22; Н 4,58, N 7,07, Pt 49,24; С1 17,89.

Найдено,7: С 21,05; Н 4, 50, 40

N 7,02; Pt 49,43, Cl 17,93.

Пример 6. цис-Дихлор-1,1—

-ди (аминоэ тип) циклопентанплатина (11) .

К раствору 3,6 r К PtC1 в 35 мл воды добавляют раствор 5,7 r KI в 8,5 мл воды и смесь нагревают в течение 5 мин при 95 С на водяной бане. После этого добавляют 1, 1 r

1, 1-ди(аминоэтил)циклопентана и

50 после перемешивания смеси в течение

5 мин при 95 С осадок отсасывают и промывают трижды водой, дважды холодным этанолом и дваящы эфиром с образованием 35 г цис-дииодо-1, 1- SS

-ди(аминоэтил)циклопентанплатины.

3,2 r дииодопроизводного добавляют к раствору 1,88 r AgNO> в 15 мл1 воды. После перемешивания раствора в течение 10 мин при 95 С (при защи. те от действия света) А,I отфильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют 0,9 г

КС1 и смесь перемешивают в течение

10 мин при 95 С. После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 76 вес.X (1,6 г).

Элементный анализ.

Вычислено,X: С 2 1,33, Н 4,09, N 7,11; Pt 49,49; Cl 17,98.

Найдено, l: С 21, 36; Н 4, 10;

N 7,14; Pt 49,27; Cl 17,91.

СН> (кольцо):1,5 мультиплет, СН (у азота):2,2 триплет, NH> . 3 пика 4,9; 4,3 и 5,5.

Пример 7. цис-i 1-Ди(аминометил)циклогексанплатина(11)-сульфат.

2 г дииодопроизводного, полученного по примеру 1, суспендируют в 150 мл воды. После перемешивания в течение 20 ч с 1,0 r АН $0+ AgI отфильтровывают и промывают водой.

Прозрачный фильтрат выпаривают, Выход 1, 1 r (приблизительно 80 вес.7).

Элементный анализ.

Вычислено,7: С 22,17, Н 4, 19;

N 6,46.

Найдено;7: С 22,03; Н 4,62;

N 6,31.

СН> (кольцо):1,4 широкий синглет, СН (у азота):2,2 широкий пик, NH> . .4,5 — 6,5 широкий сигнал.

Пример 8. цис-Дихлор-1,1-ди (аминометил) циклобутанплатина (11) .

2, 8 r 1, 1-ди(аминометил) циклобутана, 2 r НС1 и 6,2 г 1 Р С1 растворяют в 50 мл воды, нагревают до

95-100 С и к этому добавляют по каплям 1,2 г NaOH в 25 мл воды настолько быстро, чтобы поддерживать рН на значениях + 6. Полученный при этом осадок отфильтровывают с подсосом, промывают и высушивают.

Полученный продукт помещают в 250300 мл раствора NH и отфильтровы3 вают. После выпаривания МНз продукт промывают 2 н. НС 1 водой и высушивают. Выход,3,7 г (приблизительно

65 вес. ).

Элементный анализ.

Вычислено,X: С 18,96, Н 3,71, N 7,37, Pt 51,31, Cl 18,65.

Найдено,X: С 18,95; Н 3,67;

N 7)37; Pt 51,02; С1 18,47.

7 1160937

СН (кольца):1,4 широкий синглет; :I

СН (у азота):2,4 триплет, NH : 3 пика 4,9, 4,3 и 5,5.

Пример 9. цис-Дихлор-2,2дибензил-1,3-пропандиаминплатина (11) 5

1,4 r бис-(2-бензил)-1,3-диаминопропана, 0,4 г НС1 и 2,28 r К РСС1 растворяют в 20 мл воды, нагретой о до 95 С, и к полученной смеси по каплям добавляют раствор 0,5 í. NaOH 10 в 15 мл воды так быстро, чтобы поддерживать рН на значении + 6.

После охлаждения осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Продукт реакции растворяют в 200-250 мп 15 жидкого NH и отфильтровывают. После выпаривания ИН продукт промывают 2N раствором НС1, водой и сушат. Выход 1,3 г (45 вес.%).

Элементный анализ. 20

Вычислено,%: С 39, 24; Н 4, 25, N 5,38.

Найдено,7: С 39,81, Н 4,38;

N 5,73.

Пример 10. цис-Дихлор- 25

-2,2-диизопропил-1,3-пропандиаминплатина (.1 1) .

1,6 r бис-(2-изопропил)-1,3-диаминопропана, 0,73 r НС1 и

4, 15 г K PtC1+ растворяют в 50 мл воды, нагретой до 95 С,,и к этому раствору по каплям добавляют раствор

0,9 г NaOH в 10 мл воды настолько быстро, чтобы поддерживать рН на значение + 6. Образовавшийся осадок

35 отсасывают в промывают водой.

После сушки продукт растворяют в 250 -300 мл жидкого аммиака и фильтруют. После выпаривания NH> продукт промывают 2N1 раствором

40, НС1 водой и сушат. Выход 1,0 г (24 вес .%) .

Эле1 ентный анализ.

Вычислено,%: С 25,48; Н 5,23, И 6,60.

Найдено,%: С 26,31, Н 5,39;

N 6,90.

Пример 11. 1,1-Ди(аминометил) циклогексанмалонатплатина (11).

1,6 r дихлорпроизводного, полученного согласно примеру 2, добавляют к раствору 1,28 г AgN09 в

25 мл воды. После перемешивания смеси в течение 1 ч при 40"С AgC1 отфильтровывают и промывают водой.

К прозрачному фильтрату добавляют раствор 0,4 r малоновой кислоты и

0,455 r KOH в 10 мл воды.

После перемешивания в течение

2 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают и сушат.

Пример 12. 2,2-Диэтил-1,3-пропандиаминплатина (11)-сульфат.

2.г дихлорпроизводного, полученного согласно примеру 5, суспендируют в 150 мл воды. После перемешивания в течение 20 ч в присутствии 1,5 r

Ag SO (при защите от действия света) AgC1 отфильтровывают и промывают водой. Прозрачный фильтрат выпаривают. Выход 1,9 r (90 вес.%).

Элементный анализ.

Вычислено,%: С 19,95; H 4,27;

N 6,65.

Найдено,%: С 20,06; Н .4,46, N 6,68.

В табл. 3 приведены противоопухолевая активность, эффекты и дозировки новых платиновых комплексов на L — 1210 лейкемию и лейкемию устойчивую к действию цис-IIDD u

L-1210/цис-IIDD.

Как показано в табл. 3, новые соединения демонстрируют значительную противоопухолевую активность относительно L-1210 лейкемии, причем эта активность сравнима или превосходит активность цис-платино-диаминдихлорида (цис-ППР), применяемого в клиниках и госпиталях. Отобранные аналоги сравнивают с устойчивостью

L-1210 лейкемии к действию цис-IIDD (L-1210/цис-IIDD) цис-IIDD. не эффек- тивен против L-1210/цис-IIDD.

Новые соединения являются более эффективными по отношению к цис-IIDD устойчивой разнрвидности Ь-1210, чем по отношению к родственным разновидностям. В некоторых случаях наблюдается полное излечение (отсутствие опухоли при аутопсии на

4-5 день) при воздействии новых комплексов чего никогда не наблюдалось при использовании цис-IIDD.

В!!60937! 0

Таблица 1

Т/Со(, 70

По примерам 1 и 2

06 .

6,25

201

181

3,12

1,56

153

12,5

LE

234

6,25

180

3,12

145

6,00

126

Bl

6,00

208

3,00

1,50:

208

190

02

2,0

По примеру 3

25,0

226

12 5

177

6,25

162

80,0

138

163

12,5

6,25

130

289

По примеру 4

По .примеру 5

По примеру 7

По примеру 6

12,5

06

12,5

323

274

12,5

12,5

148

LE

П р и м е ч а н и е. 02 — мышь кода B D /BDF/; 03 — мышь кода С 57 ВЬ/6;

06 — мышь кода CD

1160937

8/LDro/

10

15/Щ /

15

Контроль

10

IIDD

3/тл /

52

7.6/ЬП©/

148

Соединен

D) 15

135

178

10

200

207

200

12 500(3/6) Соединение

По примеру 2

По примерам 8

Доза, мг/кг

Количество дней после инъекции

12

Таблица 2

Процент мочевинного азота в крови

Таблица 3

II60937

l3

Продолжение табл. 3

200 (1/6) 64

230

36

246

) 500(3/6) 183

4-8

106-121

BDF мышей импланировали 10 клетками L-1210. Лечение проводили на группе б из 6 мышей путем однократной внутрибрюшинной инъекции. Представлены максимальные значения Т/С только для погибших мышей; вылечившимися считались не имеющие опухолей на 45 день согласно визуальному исследованию на аутопсию.

Редактор И. Николайчук

Подписное

Заказ 3856/58 Тираж 354

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и .открытий

1 13035, Москва, Ж-35, Раупгкая наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4 цис- ПВ цис-IIDD

Составитель О. Смирнова

Техред M.Êóçüìà Корректор С. Черни