Способ получения 4,5-диарил- @ (полифторалкил)-1-пиррол-2- метанаминов

Авторы патента:

C07D207/327 - радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

СПОСОБ ПОЛЗ ЧЕНИЯ 4,5-ДИАРИЛ-« (ПОЛИФТОРАЛКИл)-1-ПИРРОЛ-2 .МЕТАНАМИНОВ общей формулы )ПС Из N , Нб Нэ где R - Н или С -С алкил; 2 и R, - 3-пиридил или X - Н, фтор, хлор, бром; В, - С -С -алкил, С -С -алкокси, ди-(С,С2)алкш1амино, R и R - CF,, CFgH или R И R, - H, низший алкил или бензил, личающийс тем, что о т 2,3 диарил1шррол общей формулы лТ 3 ТЯ Кб. где RI - ЕЗ и Eg имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с поли- (Л фторированным кетимином общей формулы ) NRy, где R, Rg и R имеют указанные значения, в среде растворителя, такого как толуол или метиленхлорид, в присутствии AECEj или трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ((9) () >) (51)4 С 07 1) 207 327

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H flArEHTY

2 1

R3 N

l 4. (21) 3270850/23-04 (22) 17.04.81 (31) 141бб4 (32) 18.04.80 (33) US (46) 15.11.85. Бюл. У 42 (71) Е.И. Дюпон де Немур энд Компани (US) (72) Саул Карл Черкофски (US) (53) 547.741.07(088 ° 8) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,5-ДИАРИЛ- 6 (ПОЛИФТОРАЛКИЛ)-1-ПИРРОЛ-2ИЕТАНАМИНОВ общей формулы 2 %.

Я., м с-NHR

В Rg где R (вЂ” Н или С(Сг-алкил1

В и R - 3-пиридил или . г 3

Х вЂ” Н, фтор, хлор, бром;

В вЂ” С -Сг-алкил, С -Сг-алкокси, ди-(С,-С )-алкиламино, СН S-е В - СР), СР Н или CF Cl;

В и В - Н низший алкил или

6 7 бензил, отличающийся тем, что

2,3-диарилпиррол общей формулы где В(- В9 и Вб имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с полифторированным кетнмином общей формулы

H4C(Rg) = ИВ,, где Вф» R и R< имеют указанные значения, в среде растворителя, такого как толуол или метиленхлорид, в присутствии АЕСЕз или трифторуксусной кислоты при температуре окружающей среды.

1192615

Изобретение относится к способам получения новых производных пиррольного ряда, а именно 4,5-диарил"o -(osrHgvopaaKHa)-1-пиррол-2-метанаминов, обладающих противовоспалительной активностью.

Цель изобретения вЂ” получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 4,5-бис-(4-Фторфеннл)-М,k-бис-(трифторметил)-1Н-пиррол-2-метанамин.

Смесь 3,85 r (0,015 моль) 2,3-бис-(4-фторфенил)-1Н-пиррола и

3,0 г (0,018 моль) гексафторизопропилиденимина в 75 мл толуола перемешивают при комнатной температуре с использованием конденсатора с сухим льдом в течение 1 ч, после чего нагревают до температуры дефлегмации и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. Так как по данным ТСХ реакция оказывается недостаточной, к охлажденной реакционной массе добавляют О,1 г хлористого алюминия. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Потом добавляют ),0 г (0,006 моль) гексафторизопропилиденимина в 1 мл холодного толуола и через 2 ч, выдерживая при комнатной температуре, 0,1 г хлористого алюминия. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют с помощью ротационного испарителя. Получаемый остаток хроматографируют через силикагель, элюируя смесями толуола и гексана и после перекристаллизации из гексана получают 4,6 г указанного продукта с т.пл. 88-89 С.

Вычислено, Ж: С 54,30; Н 2,88;

N 6,67.

СЯНКА 8 2

Найдено, Х: С 54,25; Н 2,86;

N 6,51.

Аналогично получены соединения, указанные в табл. l.

П р. и м,е р 15. 4,5-бис-(4-Хлорфенил)-М,oL-бис-(трифторметил)-1Н-пиррол-2-метанамин.

В раствор 2,3-бис-(4-хлорфеиил)-IH-пиррола (5,8 г; 0,02 моль) в

80 мл толуола вводят сначала раствор гексафториэопропилиденимина (4,0 r 0,024 моль) в 3 мл холодного толуола, а затем 5 капель трифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 1,5 ч при комна ной температуре, разбавляют толуолом, промывают водным ИаНСО5, сушат и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество растирают этанолом вЂ” водой (1:l) и перекристаллизуют из гексана с получением 7,4 г (82X) бесцветного продукта 4,5-бис-(4-хлорфенил)-М,sC-бис-(трифторметил)-1Н-пиррол-2-метанамин с т.пл.

119-119,5 С.

Пример 16. 4-(4-Фторофенил)-5-(метилтиофенил)-,М-бис-(трифторометил)-1Н-пиррол-2-метанами.

Смесь, состоящую из 5,7 r (0,02 моль) 3-(4-фторофенил)2-(4-метилтиофенил) -1Н-пиррола, 3,3 r (0,002 моль) гексафтороизопропилиденимина и 0,5 г хлорида алюминия в

220 мл толуола в течение всей ночи, перемешивают при комнатной температуре с использованием конденсатора с сухим льдом. Реакционную смесь разбав. ляют этилацетатом и промывают водным раствором кислого углекислого натрия. Органический слой высушивают и концентрируют с помощью ротационного испарителя. Получаемый сырой остаток очищают хроматографией на силикале,, элируя толуолом, с образованием 5,5 г продукта, С помощью перекристаллизации из метнлциклогексана получают

4,9 r чистого продукта в виде твердого белого вещества с т.пл. 166168 С.

ИК-спектр, см : 3315, 1515; 1250, -1.

1220, 1200, 1145, 1020, 950, 840 и

720.

ГЯИР-спектр:

3 (1F) 76.23 В (6F); 117.06

Иасс-спектр С Н,„Г Б $. Вычислено

448; найдено 448.

Вычислено, Х: С 53,58; Н 3,37;

N 6,24 °

С„)1„1,Б, $

Найдено, 7.: С 53,5; Н 3,3;

N 6,0.

Стимулированный артрит (АА) ЭД о вЂ” 14,5 мг/кг (см. табл. 2):

R< Н, Нэ В4

Н 4-ГС6Н 4-СНу$С Нф CFg

Rs Rg а У}ЭДр Э

CF) Н Н )4,5 )108

Соединения показывают активность против артрита, стимулированного в крысах, который признан моделью ревматического полиартрита человека.

1192615

Крысам-самцам 31ьюис (Wiskar) (Chaz.Te» River Вгeeding Laboratories, Wi1mington, Ма.»».) весом 175-220 r было введено подкожно в подошву правой задней лапки О,l мл стимулятора.

Стимулятор готовили смешением размолотогО в шаровой мельнице, умерщ" вленного воздействием жары, лиофилизованного Mycibacterium butyricum (Difco - 0640) с легким минераль- . 10 ным маслом (Fisher Scientific Co.Nr.

0-119 Paraffin Cil-Saybolt Viscosity 125/l35) в количестве 5 мг/мл.

20 контрольным крысам без артрита было введено минеральное масло. Жи-. вотные получали воду и Wayne Lab-.

В1ох ad libitum и находились 10 ч на свету и 14 ч в темноте.

Крыс содержали )4 дней для того, чтобы позволить развиться полиарт- 2(} риту. Объем не подвергнутой инъекции левой задней лапки каждой крысы был измерен с помощью Ugo Basile

Volume Differential Meter, Model 7101.

Крысы со введенным стимулятором, 25 не проявлявшие признаков артрита, были исключены иэ опыта, а крысы с артритом были разделены на группы

Лечение артрита объем лампки (мл) 100 = 7 уменьшения х

Контрольная группа беэ артрита с разбавителем, объем от контрольного значения объема лапки лапки (мл) на мышь. Через 30 мин после орального введения испытуемого соедине40 ния мышей наблюдали в течение 10 мин с целью обнаружения растягивания или судорог, характерных для болей, вызванных фенилхиноном . Эффективная обезболивающая доза для 50Х. мьппей

45 (ЭД ) была рассчитана с помощью.метода Томпсона (Thompson, W.R., Bact.

Rev., ll, 115-145, l947 г.) °

Сопоставление проводилось с производными 1-алкилпиррола (Патент

Великобритании Р 1247994) и показало, что противовоспалительное действие соединений в значительной сте. пенн уменьшается с увеличением размеров 2-алкильной группы. Так, например, для 4 5-бис-(л-метоксифенил пирролам значение ЭД для ингибиро о ванин вызванных каррагеенином отеков следующее:

Контрольный артрит с раэбавителем, объем лапки (мл) Контрольный артрит с разбавителем, объем лапки (мл) Зависимость процента. уменьшения, как реакцию на дозу, откладывали на полулогарифмической бумаге и оценивали ЭД окак процент уменьшения от контрольного объема лапки.

Фенилхиноновое болевое испытание на судороги, Для определения.обезболивающего действия предлагаемых соединений пользовались стандартным фенилхиноновым болевым испытанием, модифицированным Siegmund и др. Proc. oc.

Ехр. Biol. Med., 95, 729 (1957 r.)

Испытуемое соединение, суспендированное в IX метилцеллюлоэы, вводили орально голодным (17-21 ч) самкам белой мыши, 5-20 животным на двойное слепое оспытание. Через .

24 мин внутрибрюшинно вводили водный раствор фенилхинона (0,01Х фенил-р-бенэохинона) в расчете 0,20 мп по 10 животных с одинаковым объемом лапки и одинаковым стандартным отклонением. Контрольные крысы без артрита (с масляной инъекцией) были разделены на. две группы по IO животных; Суспензии испытуемых соединений быпи приготовлены для дозировки в шаровой мельнице (стеклянные шарики диаметром 4 мм в закрытых резиной бутылках для сыворотки) в течение

4-5 ч в водном растворе, содержащем

1Х поливинилового спирта, 57 смолы акации и 0,57,метилпарабена.

Испытуемые соединения вводили орально один раз в день в течение

7 дней 14-20 дней). Две группы контрольных крыс (с масляной инъекцией, беэ артрита) и две группы контрольных крыс с артритом получали только в течение 7 дней растворитель.

Объемы лапки (левой задней, которая не была подвергнута инъекции) были измерены через 20 ч после введения последней дозы (на 21 день),.

Процент умейьшения объема лапки от контрольного значения определяли по следующей формуле:

Таблица 1

82. В

1 IRg

С вЂ” N}-}Я

7 б R5

При"" мер, R<

Н 4- FC H

4-Рс g,Í4

СК СК

CF> С, CF

СН

И 4-СИ Ось Н4 4-СН Ось Н 4

4-Brc< Н4

4-СН,С,И, Cl- Cy, 4-Гсьн4

4-(СН ) БСь Н+

4-С}С,Н, H 124-125 90

СбНу

Н 4-} "Сь И, Н 249-250 16

3-Пиридил

4-ГС,И4

4-ГС, 114

CH 110-11! 62

Н 94-95 5

H 98-100 2

CI CI

С13 CC11 (. Н

CI 3 CI" }(EI

4-ГС, Н+

4-Р Сь 14

Il p » м е ч а н и е, Степени чистоты соединения по примеру )4 составляла 60-70Z. .Iаме стител»-.2 ЗЛ мг/кг

Иетил 7 антил 24 н-Бутил 80 изо-Бутил 84 Л соединения по примеру 4 (табл, 1) 4, 5-бис-(метоксифенил)вЂ” н 4-} сьн4

Н 4-СН С ьн4

СН 4-РС, И, И 4-FC(}14 и 4-С}сбН4 и сьнк

Н 4-Г(-",Ь И4

И 4-Н:,И, Н 4-Гсь }14

И 4-}" (Н

1192615 6

-o(,g-бис-(трифтормет»л1 -IИ-пиррол-2метанамин 3,3 мг/кг. Другие соединения также содержат заместители-2, однако ЭЛ их такие же низкие.

Таким образом, предлагаемые соединения оказывают эффективное противовоспалительное дейс вие.

Н I 29-1 30 75 . Н 120-120,5 37

H 125-126 77

Н 143-144 71

Н 154-155 83

Н 155-156 87

Н 119-119,5 82

CI С} (И С И И 111 11} 5 25

1192615

Т а б л и ц а 2

Обезболивающее действие при фенилхиноновых судорогах, ЭД мг/кг

Антиартритное действие ЭД, мг/KI

Пример, У

0,45

>108

2,6

3,3

>108

3,4

> 9 (453) >108

>108

0,77

>108

4,9

>108

4,4

>108

12 ° 5

>25 (24Ж) >108

1,0

>108

0,7

П р è ì е ÷ а H H e: ". " соединение не испытаноо, Заказ 7180/61 . Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал НПП "Патент ",.г; Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель И. Бочарова

Редактор Л. Пчелинская Техред М.Гергель Корректор H. ÐäåéH

Способ получения 4,5-диарил- @ (полифторалкил)-1-пиррол-2- метанаминов

Пиперазин-циклодекстриновый комплекс и лекарственное средство, содержащее указанный комплекс // 2216549

Способ получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2r,4r)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1h-пиррол-3-карбоновой кислоты // 2337905

Изобретение относится к новому способу получения фениламида 5-(4-фторфенил)-1-[2-((2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидропиран-2-ил)этил]-2-изопропил-4-фенил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (I) ключевого промежуточного соединения в синтезе аторвастатин кальция, который является гиполипидемическим и/или гипохолестеринемическим агентом

Нитрооксипроизводные флувастатина, правастатина, церивастатина, аторвастатина и розувастатина в качестве холестеринснижающих агентов с улучшенной противовоспалительной, антитромботической и антитромбоцитарной активностью // 2362770

Изобретение относится к новым производным статина формулы: или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, гдеX означает -О-, R означает остаток статина формулы: Y означает а) прямой или разветвленный С1-С20алкилен, преимущественно С1 -С10, необязательно замещенный одним или более ОН; b) где n равно от 0 до 20, и n1 от 1 до 20;при условии, что когда Y означает b), группа -ONO2 связана с -(СН2)n 1;g) где Х2 означает -О-, n 3 от 1 до 6, преимущественно от 1 до 4, R2 означает Н или СН3

Новое производное антраниловой кислоты или его соль // 2394021

Изобретение относится к новым производным антраниловой кислоты, обладающим ингибирующей активностью в отношении продуцирования металлопротеазы 13 матрикса формулы 1 ,где R1 представляет собой атом водорода или карбоксизащитную группу, выбранную из C 1-3алкила; R2 представляет собой фенил, С 3-6циклоалкил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом, которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C 1-6алкокси, ацетилом, ацетокси, галогеном, галогенС 1-6алкилом, нитрогруппой, гидроксильной группой, CN, аминогруппой, фенилом, насыщенной или ненасыщенной 5-6-членной гетероциклической группой, содержащей 1-4 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть дизамещена C1-6алкилом; R3 представляет собой фенил, С3-6циклоалкил, С5циклоалкенил, насыщенную или ненасыщенную 5-6-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О, S, которая может быть конденсирована с фенилом (за исключением бензоксазола), которые могут быть необязательно замещены C1-6алкилом, C1-6алкокси, фенилом, ацетилом, галогеном, галогенС 1-6алкилом, галогенС1-6алкокси, нитрогруппой, гидроксильной группой, гидроксиС1-6алкилом, CN, ацетиламино, кето, фенокси, бензоилом, бензилом, аминогруппой, которая может быть дизамещена C1-6алкилом, карбоксигруппой, C 1-6алкилсульфонильной группой или пирролилом; X1 представляет собой карбонильную группу или сульфонильную группу; X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом, или связь; при условии, что, когда X1 представляет собой сульфонильную группу и X4 представляет собой связь, X2 представляет собой C1-3алкиленовую, С2-3алкениленовую или С2-3алкиниленовую группу, которая может быть необязательно замещена C1-3 алкилом; X3 представляет собой атом кислорода или связь; и X4 представляет собой группу, представленную общей формулой -Х5-Х6- или -Х6 -Х5-, где связь с левой стороны каждой общей формулы присоединена к R3; и X5 представляет собой атом кислорода, атом серы, иминогруппу, которая может быть необязательно защищена, или связь; и X6 представляет собой С 1-4алкиленовую, С2-3алкениленовую или С 2-3алкиниленовую группу, или связь, а также к их фармацевтически приемлемым солям

Замещенное акриламидное производное и фармацевтическая композиция на его основе // 2404966

4-галоид-2-(замещенный фенил)-1-алкоксиметил-5- (трифторметил)-пиррол-3-карбонитрилы, способ их получения, промежуточные соединения, способы их получения и способ уничтожения насекомых и клещей // 2066313

Изобретение относится к новым полезным акарицидным и инсектицидным арилпиррольным соединениям, способам их получения, промежуточным соединениям для их получения, способам получения этих соединений, а также способам борьбы с клещами и насекомыми

Ингибиторы гистондеацетилазы // 2501787

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I). Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений (I) и (II), обладающей ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), способу ингибирования и способу лечения заболевания, чувствительному к ингибитору активности HDAC. Технический результат - соединения формулы (I) и (II) в качестве ингибиторов гистондеацетилазы. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 18 сх., 10 табл., 19 пр.